HIV/MTB双重感染现状及特点

【中图分类号】R373 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2013）11-0623-01

【摘要】近年全球结核疫情的死灰复燃，其中一个重要的原因就是HIV-1的流行。在结核高流行地区，同时也是艾滋病高发地区。HIV/TB双重感染已成为国际公共卫生的重大问题。对HIV/TB的控制已经到了迫在眉睫的时刻。本文从HIV/MTB双重感染的流行现状、病理生理学及分子生物学、临床表现、分型及最新诊断、及治疗等多个方面进行综述。

【关键词】HIV/MTB；双重感染；特点

近年来，由于1型人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency vires type 1，HIV-1）感染率在全球范围内不断上升，许多机会感染的发生率也随之而上升。其中最多见的就是HIV和结核分枝杆菌（Mycobacterial tuberculosis，MTB）的联合感染。这种联合感染并不是单纯的两种病症的叠加，而是一个相互促进的过程，这样使得HIV感染者和结核病患者的死亡率大大升高。因此HIV与结核病的双重感染被认为是一种致死性的结合模式。

1 HIV/MTB双重感染流行现状及特点

全球HIV/MTB双重感染的形势较为严峻。在2006年920万新发MTB病例中，有70万（8.0%）是HIV阳性[1]，而在2007年927万MTB新发病例中，有137万（14.8%）是HIV阳性[2]。可见，在新发MTB病例中。HIV的感染仍在上升。据估计，全球至少有1/3的HIV阳性病人感染结核。

2 HIV/MTB双重感染的病理生理学机制及相互影响

2.1 HIV感染对MTB感染的影响

有调查表明，一个未被HIV感染的患者一生中患上活动性结核的风险率为10%～20%，而HIV感染者在一年中可能患上结核病的几率就高达10%，并且HIV患者在结核治愈后复发的风险也大大提高[4]。HIV感染者容易患结核病主要由于两方面的原因，一方面是由于HIV感染主要引起T淋巴细胞（特别是CD4+T淋巴细胞）的功能下降和数量减少，而CD4+T淋巴细胞在抗结核感染中发挥主要作用，这样，HIV通过机体的免疫功能的下降使HIV感染者易感染MTB。另一方面原因是HIV感染可以对体内IFN.7，IL-12，IL-18，IL-10等炎性细胞因泌产生影响。

2.2 MTB感染对HIV感染的影响

近年在MTB感染对HIV感染的影响的研究中发现，在CD4+T淋巴细胞计数相同的时候，HIV合并MTB感染的死亡率是HIV单独感染的两倍。而且，活动性结核时血浆中病毒载量和转录活性都有显著提高，尤其是在CD4+淋巴细胞计数大于500个/μl的时候。这提示结核病对HIV感染的影响是在HIV病毒感染的早期。而近几年的研究发现，这是由于MTB感染可以在HIV侵入靶细胞、前病毒的转录、潜伏以及传播这几个关键的阶段起促进作用。

2.2.1 MTB感染对于HIV侵入的促进作用

正常情况下机体可以通过β-趋化因子如MIP-1α（macrophage inflammatory protein-1α）和RANTES等细胞因子与PBMC表面的趋化因子受体CCR5结合从而封闭CCR5结合位点。有研究显示在TB和HIV共感染时，患者体内的上述细胞因子的浓度比正常人的体内的浓度要低，而外周血单核细胞表面的CCR5受体增加。Juffermans等人的研究也发现，在MTB感染时，外周血CD4+T淋巴细胞表面趋化因子受体CXCR4表达有所提高。这样由于在MTB感染时HIV与CXCR4和CCR5结合的机会有所增加，从而增大了HIV感染靶细胞的几率。

2.2.2 MTB对于HIV的转录过程的促进作用

有研究发现，MTB感染可以激活体内的T淋巴细胞，而这些淋巴细胞释放的TNF-α和INF-γ等细胞因子可以提高NF-κB以及一些NF―AT（nuclear factor of activated T cells）家族成员的表达，而在HIV基因组的长末端复序列（LTR）上有NF-κB位点可以结合这些核因子，这样，淋巴细胞所释放的细胞因子可以使得HIV前病毒的转录量有显著的提高。而且，激活的HIV1产物（例如Tat和Nef等）通过使NF-AT前体去磷酸化而激活NF―AT前体，增加NF-AT的产量，这样就形成了一个HIV-1和NF-AT相互促进的循环过程，从而进一步促进HIV-1的转录。

2.2.3 MTB有利于HIV潜伏

MTB的产物mannose-capped lipoarabinomannan（ManLAM）以及PPD等可以通过转录激活物37KD CCAAT/增强子结合蛋白β（c/EBP-β）激活潜伏在单核细胞中的HIV。但有趣的是，在单核细胞分化成为巨噬细胞之后，原来单核细胞所分泌的转录激活物c/EBP转变为抑制转录的17KD的c/EBP-β，使得HIV的转录活性减弱，促进了HIV在巨噬细胞中潜伏下来。

2.2.4 MTB对HIV的传播的影响

由于树突状细胞（DCs）是机体防御系统的一部分，MTB感染会导致DCs表面的CXCR4受体数量增加，从而促进了HIV对DCs的感染过程。另外，由于DCs是一种抗原提呈细胞，可以通过与CD4+T细胞的接触将抗原提呈给CD4+T细胞，而HIV在这个过程中可以通过DCs表面受体DC―SIGN与CD4+T细胞相互作用感染CD4+T细胞，从而加速了HIV在淋巴细胞之间的传播。

3 HIV/MTB双重感染的分型

国内外对HIV/MTB双重感染尚无统一的分型标准，但是众多文献里提到的两个分型对流行病学和公共卫生意义较大：痰检阳性的HIV阳性MTB病人（smear-positive TB in people living with HIV，SPH）和痰检阴性的HIV阳性MTB病人（smear-negative TB in people living with HIV，SNH）。WHO规定只要痰检有1次检出结核分枝杆菌则可认为是阳性，而阴性则要符合以下条件：至少2次痰检未发现结核分枝杆菌；X线检查符合活动性肺结核；临床诊断符合或者结核菌痰培养阳性。Getahun等研究显示：艾滋病的流行使得SPH病人明显增多，这些病人的治疗效果较差，包括具有较高的早期病死率。SNH患者占所有结核并HIV阳性者的24%一6l%。

4 HIV/MTB双重感染的主要影响因素

国内外对于这个问题的研究相当缺乏。肯尼亚的凋查研究表明：收入的不均衡显著影响着穷人的健康，HIV/MTB双重感染高流行可归因于贫困。国内董柏青等对321例HIV/AIDS患者580例进行双重感染的检测，并对其影响因素进行流行病学调查，结果显示，HIV/AIDS患者发生MTB的主要影响因素为CD4细胞计数水平、性别和月均收入，MTB患者感染HIV的主要危险因素为共用针具、静脉吸毒和商业。基因多态性对疾病易感性的研究是当前分子生物学研究领域的热点之一，Fibla等进行的队列研究结果显示：维生素D受体基因BB型可能是HIV阳性病人肺外结核的一个危险因素。由于基因多态性有种族、地域、性别的差异，所以研究仍需扩大样本予以证实。

5 HIV/MTB双重感染的临床特点

HIV/MTB双重感染有如下临床特点：（1）MTB的临床症状不典型；HIV/MTB双重感染的临床表现很不典型，文献报道其特点为：（a）比起单纯性结核感染者， 合并HIV感染者的播散型结核病和肺外结核比较多见， 有报道血行播散性肺结核可高达87%-96% 。 （ b ）合并HIV感染的病人可以有长期的发热、乏力、体重减轻、食欲下降，但HIV-感染本身也具有类似的临床表现，所以容易被忽视，给诊断造成一定的困难； （ c ）经常合并有其他各种感染， 比较常见的是HCV、 真菌感染等，导致临床表现更加复杂多样，相互交错而缺乏结核病常有的特征。（2）胸片表现一般不典型；肺结核的胸片表现依据其免疫抑制程度不同而不同，早期是典型的肺结核影像学表现，晚期可出现不典型表现。 （3）痰结核分枝杆菌检出率低；（4）PPD阳性率低；（5）多数同时合并多种机会性感染。

6 双重感染时结核病的检测及诊断

由于HIV感染者免疫功能低下，细胞免疫及变态反应均受到抑制，结核病的症状与体征失去固有的特征和诊断意义，临床表现形式的多样性为MTB与HIV双重感染的诊断增加了难度。虽然传统的检测方法如痰涂片镜检法、结核菌素试验、MTB培养法及PCR法等都用于诊断，但由于这些方法的敏感性和特异性都不能满足临床快速诊断的要求，因此近年来又发展了一些新的诊断方法，精确诊断有时候需要将传统方法与新方法结合起来。

6.1 血清学方法

由于肺外结核的培养阳性率很低，因此肺外结核的诊断比较困难。血清学诊断是比较有效的诊断方法之一。有研究显示，在神经系统结核和其他一些肺外结核患者的血清和脑脊液中MTB的A-60抗体的检出率为75%。因此，用A-60作为检测试剂有可能成为一种可行的检测肺外结核的手段。

Tuberculous glycolipid（TBGL）是分枝杆菌细胞壁上的糖脂类物质，具有菌属特异性。TBGL抗原是从MTBH37Rv菌株分离纯化而成，在病人的血清中有相应的抗体（TBGL抗体）。通过ELISA方法，可以检测血清或血浆标本中的分枝杆菌抗体。这种方法适合常规临床检验的要求：兼顾敏感性（0.125U/m1）、可重复性（CU=3.3%～6.0%）、精确性（96%一105%）简便性和快速性（小于2.5小时）。

ESAT-6（early secretory antigenic target 6）及CFP-10（culture filtrate protein 10）是两种从MTB短期培养液中纯化分离出的小分子分泌型蛋白，具有较强的抗原性。并且由于ESAT-6及CFP-10仅存在于MTB群和其他几种致病分枝杆菌，而卡介苗上没有表达，因此不会与卡介苗发生交叉反应。这种用抗体检测这两种抗原的灵敏度和特异性分别为73%和93%。另外，有研究显示，对于淋巴结结核和结核性脑膜炎，抗原ES-3l会是一个比较有效的指标，而对于腹部结核、骨结核以及关节结核，抗原ES-41会是一个比较好的指标。

6.2 细胞免疫检测

ELISPOT assay（enzyme-linked immunospot assay）和T-SPOT-TB检测是近几年来发展起来的一项检测技术，其作用机理是：通过使用MTB特异性抗原ESAT-6和CFP-10刺激外周血白细胞，如果被检测者已感染了结核，则外周血中会存在已致敏的白细胞，并且这些已致敏的白细胞释放出INF-γ，并通过酶联反应检测血液中有无INF-γ，从而可以判断有无结核分枝杆菌的感染。这种检测特点为敏感性、特异性较高，分别为89.0%、98.1%，而且不与BCG发生交叉反应，可以区分出MTB和非MTB的感染，避免了在进行结核菌素实验时由于部位选择及对结果判断的主观性而产生的误差，并且可以检测出潜伏的结核感染。

6.3 分子生物学方法

近年来采用的针对MTB 16S rRNA测序分析的方法适用于实验室检测，可以快速的检测出临床上不常见的分支杆菌，其代表试剂盒为INNO-LiPA Mycobacteria试剂盒，准确率为99.4%，敏感性100%。

6.4 表型检测

表型检测技术是基于MTB噬菌体感染技术发展起来的，由于在噬菌体上携带有lux基因（可以编码荧光素酶），因此可以通过发光检测而观测到被噬菌体感染的MTB的存在，进而诊断结核病。

这种技术的代表是FastPlaqueTB技术（Biotec Laboratories Ltd.Ipswich，UK），所利用的噬菌体是Actiphage。相对于PCR技术具有时间短（可在一天之内完成）、费用低、准确性和特异性高的特点。其相对于作为“金标准”的培养法的敏感性、特异性及准确性分别为76.5%、95%和90%。而在对尿液样品的检测的上述三个指标都为100%。

7 HIV/MTB双重感染的治疗

目前，HIV/MTB双重感染的治疗包括预防性治疗和确诊后治疗。虽然，进行抗结核预防对HIV感染者病情的进展及病死率无明显影响，但是这些措施能阻止其发展为结核病，减少传播，使社会受益。WHO推荐的化学性预防药物是异烟肼，因为其安全系数和有效性均高于其他药物，并能节约家庭开支，减少社会卫生资源和经济损耗。异烟肼的预防效果得到了国内外专家的肯定，目前主要存在的争议是其治疗方案的设计问题。

8 影响HIV/MTB双重感染疗效和预后的相关因素

HIV/MTB双重感染的治疗，除了机体本身疾病的影响，还有其他因素直接影响着患者的生存率和病死率。首先，结核分枝杆菌的菌种类型对双重感染者的预后有影响，耐药菌株和非敏感菌的感染，治疗和预后较差。巴西的一个回顾性队列研究结果显示近期其他机会性感染的出现、CD4

9 展望

综上所述，HIV/MTB双重感染的形势相当严峻，多种因素影响着疾病的流行，虽然结核流行的影响因素研究得比较多，但是这些因素在双重感染中是否有变迁有待进一步研究。分子免疫学相关的基础研究为阻断这两种病原体的入侵带来了希望。纵观结核的死灰复燃，HIV感染的流行起到了非常大的作用。因此可以肯定地说，只要HIV感染疫情得到了有效控制，那么HIV/MTB双重感染亦将得到有效控制。

参考文献

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