胃肠道间质瘤的临床病理特点分析

【摘要】

目的：探讨胃肠道间质瘤（Gastric intestinal tumour,GIST）的生物学性质与临床病理特点的关系，为临床判断GIST的良、恶性提供参考。方法：回顾性分析本院2000年6月至2005年6月经手术和病理证实的38例GISTs病例的资料。结果：38例病人基本能完整切除肿瘤，26例良性，5例潜在恶性，7例恶性。光镜下细胞形态分类：梭形细胞为主型21例，上皮细胞为主型12例，混合细胞型5例。良性组肿瘤无明显出血、坏死，细胞无异型性，核分裂少见。恶性组肿瘤组可见出血坏死，细胞丰富，明显异型性，核分裂多见。免疫组化测定：CD117阳性32例, CD34阳性31例， Vimentin阳性28例，可溶S-100阳性15例, SMA）阳性10例。结论：GIST主要发生在胃和小肠，发病部位跟性别、年龄无关。CD117和CD34阳性标记是确诊GIST最有价值的免疫标记物。GIST的恶性程度与肿瘤是否出血坏死、大小、核分裂数密切相关，而与发生部位、性别、年龄、免疫表型无关，免疫表型与肿瘤部位也无关。

【关键词】 胃肠间质瘤 病理 免疫组化

Analyzing the Clinical Pathology Feature of Gastric Intestinal Tumour

Abstract： Objective： To approach the relationship of gastrointestinal stromal tumor(GIST) between biology property and clinical pathology feature, and provide reference for the GIST clinical judgement. Method: Retrospectivly analysed 38 cases data in our hospital,which were proved by operation or pathology.Result:38 patients are under tumorectomy , 26 patients are innocuousness , 5 patients are potential malignancy and 7 patients are malignancy. The cytomorph classification of light microscope:21 cases are spindle cell , 12 cases are cellula epithelialis and 5 cases are mixed cellularity. Innocuousness tumor group have no manifest bleeding and necrosis. Cells have no heteromorphism and less caryocinesia. Malignancy tumor group are abundance of cellulars and haemorrhage 、necrosis 、heteromorphism、caryocinesia are manifest. Immunohistochemistry determination:32 cases are CD117(+),31 cases are CD34(+),28 cases Vimentin(+),15 cases S-100(+),and 10 cases SMA(+).Conclusion:GIST mainly occur in stomach and intestinal. onset location independence with gender and age. CD117 and CD34 active marker is the most valuable immunotumor marker to final dianosisi GIST. Malignancy degree of GIST are close correlate with tumor’s size、caryocinesia、bleeding and necrosis.But have no correlation with location、sex and immunophenotype. Immunophenotype has no relationship with location too.

Key words： Gastric intestinal tumour(GIS)； Pathology； Immunohistochemistry

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集本院2001年6月至2006年6月经手术后病理诊断证实的38例胃肠道间质瘤(GIST)的临床和病理资料进行分析。本组男性20例,女性18例, 平均年龄55.2岁 ( 18～73岁)。原发肿瘤部位包括胃(贲门)22例(57.8%):小肠10例(26.4%)、大肠3例(7.9%) 、食管2例(5.3%)、肠系膜1例(2.6% )。将GISTs各参数之间的关系进行统计分析。

1.2 临床表现 ：38例GIST患者从出现症状到来院就诊时间为3d至2年, 其中<1个月者3例, 1～6个月者18例, 6个月至2年者17例,发病时症状和体征主要有腹痛20例、贫血貌13例、黑便12例、腹部肿块7例、腹胀6例, 乏力、恶心、呕吐各3例, 厌食、便秘各2例, 腹泻、腹水、进食困难各1例。

1.3 术前辅助检查：38例中，腹部B超检查38例，胃肠钡剂造影35例， 30例行CT检查，MRI检查8例，超声内镜检查25例。

1.4 病理检查：GIST良、恶性判别采用Lewin［1］的标准：即将GIST的恶性指标分为肯定恶性指标和潜在恶性指标，从而将GIST分为良性间质瘤（无恶性指标）、潜在恶性间质瘤（仅具备1项潜在恶性指标）、恶性间质瘤（具备1项肯定恶性指标或2项以上潜在恶性指标）。肯定恶性指标为：①远处转移（经病理证实）；②浸润邻近脏器。潜在恶性指标包括：①胃间质瘤>5.5cm，肠间质瘤>4cm；②胃间质瘤核分裂数>5/50HPF，肠间质瘤只要出现核分裂，就具有潜在恶性；③肿瘤坏死明显；④核异性大；⑤细胞密度大；⑥镜下可见粘膜固有层或血管浸润；⑦上皮样间质瘤中出现腺泡状结构或细胞球结构。

1.5 免疫组化：按我院病理科技师测量。

1.6 计学处理：应用统计软件SPSS 12.0进行X2检验和q检验、秩和检验。

2 结果

2.1 本组38例GISTs的恶性程度、发病部位都与性别、年龄无显著性差异（P>0.05），见表1、表2。

表1 肿瘤恶性程度与性别、年龄的关系（略）

表2 38例GISTs发病部位细胞免疫表型、性别、年龄的关系（略）

2.2 术前辅助检查：38例B超检查，发现腹腔包块15例；胃肠钡餐造影35例，有阳性发现者30例；30例行CT检查，发现腹腔包块28例；MRI检查8例，发现7例有肿块；超声内镜检查25例，发现疑似诊断19例。均由手术和病理得到证实。

2.3 病理形态：26例（68.4%）良性GISTs中，胃14例，小肠7例，大肠2例，食管2例，肠系膜1例。直径1.95～4.42cm,平均3.16cm。瘤组织多呈膨胀性生长，境界清楚，切面灰白色。编织状，质硬纫，有囊性变，5例（13.2%）潜在恶性GISTs中，胃3例，小肠2例，直径3.15～7.18cm，平均5.25cm。瘤组织质地偏软，切面灰白、灰黄色，实性或有出血囊性变。7例（18.4%）恶性肿瘤中，胃5例，小肠1例，直肠1例。直径3.0～25.0cm，平均9.17cm。瘤组织质地细腻，呈鱼肉样，病灶有局部浸润和转移。肿瘤恶性程度与直径大小、是否出血坏死有显著性差异（P<0.05），与部位没有关系（P>0.05），见表2。

2.4 光镜观察：细胞形态多样：梭形细胞为主型21例（55.3%）（变型：核端空泡细胞，上皮细胞为主型12例（31.6%）（变型：印戒样细胞），混合细胞型5例（13.1%）。良性组肿瘤无明显出血、坏死，细胞无异型性，核分裂少见。恶性组肿瘤细胞丰富，明显异型性，核分裂多见。肿瘤有出血坏死。 肿瘤恶性程度与核分裂数有关（P<0.05）（表3）。

表3 GIST恶性程度与发病部位、出血坏死例数、肿瘤大小及核分裂数的关系（略）

与良性组比较，*p<0.05,** p<0.01，恶性组与潜在组比较，出血坏死例数无相关性（P>0.05），两者的平均直径、核分裂数有显著性差异（p<0.05）。

2.5 免疫组化：38例行以下五个指标测定：其中酪氨酸激酶受体（CD117）阳性者32例(84.2%),骨髓干细胞抗原（CD34）阳性者31例31例(81.6%)，波形蛋白（Vimentin）阳性者28例(73.6%)，可溶性酸性蛋白（S-100）阳性者15例(39.5%),平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性者10例(26.3%)。免疫标记物表达跟肿瘤部位、恶性程度无关（P>0.05）（表4）。

表4 肿瘤恶性程度与免疫表型表达情况比较（略）

3 讨论

胃肠道间质瘤作为一个独立的疾病最早是Mazur等在1983年提出的。过去对GIST的组织起源、生物学行为、肿瘤的恶性程度的认识不深。近10 几年来,由于各种诊断技术，特别是分子生物学、免疫病理学在临床上的应用［2］，对GIST的认识进入了一个新的时期。

根据WHO肿瘤组织学新分类方法，间质性肿瘤是源于肌肉或神经类型都不明确的肿瘤。间质瘤过去常诊断为平滑肌瘤（肉瘤）或神经鞘瘤［3］。间质瘤可分为向平滑肌分化、向神经成分分化、双向分化和未分化四个类型。确切地说，胃肠道间质瘤是病理学诊断，或者分子病理学诊断名称［4］。

GIST多见于中老年人，好发部位有胃(60%～70% )、小肠(18%～25% )、大肠(5%～10%)［5］。本组男性20例,女性18例,原发肿瘤部位包括胃(贲门)22例(57.8%):小肠10例(26.4%)、大肠3例(7.9%) 、食管2例(5.3%)、肠系膜1例(2.6% )。与文献接近。本组有2例发生在食道下部，1例在肠系膜，说明整个消化道都可能发生间质瘤。该病的发生没有年龄、性别上的差别。GIST患者的症状和体征均为非特异性，主要有腹痛、腹部包块和黑便，GISTs粘膜面可有溃疡形成，常有出血、囊性坏死，常导致临床上出现呕血和黑便，导致患者贫血。本组有1例进食困难，是因为食管肿物堵塞所致。常规影像学检查虽然只能大致判断肿瘤的大小和部位，但对于该病是否应该手术治疗有重要的参考价值。本组B超阳性率较低，可能是因为B超对腹腔内空腔脏器病灶回声不敏感。

随着分子生物学、免疫病理学的进展，目前关于GIST的基础方面的研究报告较以前有所增多。近年来认识到GIST是一种独立的临床病理实体，①起源：研究表明GIST是起源于胃肠道壁卡特尔（Cajal）间质细胞(Interstitial Cells of Cajal,ICC)/与ICC同源的间叶干细胞的梭形细胞肿瘤。瘤细胞有C-kit基因突变的潜能及其产物CD117的表达。它实际上是一种非肌源性，亦非神经鞘源性的肿瘤。②免疫组织化学：GIST表达CD117(C-kit蛋白)，它是一种酪胺酸激酶跨膜受体蛋白，属于Ckit原癌基因蛋白产物，表达于造血干细胞亚群、肥大细胞、黑色素细胞及胃肠道的Cajal间质细胞。不少学者先后报道过在GIST中发现有CD117的表达。CD34是一种115kd的糖基化蛋白，较早应用于GIST的研究中的一种造血前体细胞抗原。最初有人在间质瘤中检查到CD34，在GIST有较高的表达率。有70%～80%的GIST，CD34表达阳性，但CD34在内皮细胞、纤维细胞及其他的一些肿瘤如卡博肉瘤、纤维源性肿瘤中也有表达。CD34可用于鉴别GIST和典型的平滑肌瘤、神经鞘瘤，因为后者的CD34一般是阴性的。但是CD34其特异性不强，因此常常与CD117等联合检测诊断GIST。平滑肌肌动蛋白( smooth muscle actin,SMA)，在大多数GIST的表达中呈阴性,仅13%～25%呈阳性，主要表达于前述的具有平滑肌方向分化的肿瘤和具有平滑肌神经双向分化的肿瘤。另外，不同部位的SMA的表达程度有所不同：食管>大肠>小肠>胃。CD117常与CD34同时表达。本组38例行以下五个免疫组化指标测定：其中酪氨酸激酶受体（CD117）阳性者32例(84.2%),骨髓干细胞抗原（CD34）阳性者31例(81.6%)，波形蛋白（Vimentin）阳性者28例(73.6%)，可溶性酸性蛋白（S-100）阳性者15例(39.5%),平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性者10例(26.3%)。检测结果与多数报告相近［7］。且各组的抗原阳性表达率与间质细胞瘤部位和性质没有相关性（P>0.05）。

那么，诊断GIST是否必须用免疫组化证实CD117、CD34阳性不确定。许多GIST有明显临床病理特点。不是所有的GIST均CD117（+），反之，也不是所有CD117（+）的肿瘤都是GIST。研究知道，大多数GIST（约85％）表达突变基因C-kit的产物［8］。Losota等研究指出，C-kit突变可能是造成GIST组织细胞无限性生长和增殖最后导致肿瘤恶性转化的一个重要机制。并进一步证实C-kit蛋白邻近膜区（exon 11编码）与GIST恶有关。Ernst在研究中也得出同样结论，认为C-kit基因突变有可能成为判断GIST恶变独立预后指标。最近发现7％的GIST病例基因表达物PDGFRa（血小板生长因子受体）［9］。最近还发现，Bcl-2的表达大于CD34，提示可能是更敏感的诊断标记物［10］。

目前无明确的统一标准鉴别术前良、恶性GIST。按Lewin的标准：将GIST分为良性间质瘤（无恶性指标）、潜在恶性间质瘤（仅具备1项潜在恶性指标）、恶性间质瘤（具备1项肯定恶性指标或2项以上潜在恶性指标）。临床上GIST以良性多见［11］。本组有26例良性，5例潜在恶性，7例恶性。本组肿瘤恶性程度与肿瘤出血坏死、大小、核分裂数等密切相关（P<0.05）。本文潜在恶性组与恶性组比较，两者的肿瘤直径、核分裂数有差异（P<0.05），出血坏死例数没有差异，提示肿瘤越大，核分裂数越多，其恶性程度可能越大。

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