小儿急性呼吸窘迫综合征与液体管理策略

在小儿急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的救治上，肺保护性通气策略已逐步为我国儿科界所接受，以小潮气量和提高PEEP为基础的ARDS机械通气策略在儿科界亦已建立，但小儿ARDS的另一个重要治疗措施即液体管理策略目前认识仍有待提高。本文结合ARDS近年文献，试图从液体管理策略方面探讨小儿ARDS的治疗。根据2012年柏林定义，本文将既往有关急性肺损伤的研究一律归类于ARDS。

1 ARDS肺水肿的产生与清除

ARDS是多种致病因子导致的以肺毛细血管通透性增加为主要临床表现的炎症综合征，其特征性改变为非心源性、蛋白渗出性肺水肿。肺毛细血管中液体、血浆成分尤其是白蛋白渗入肺间质及肺泡内，肺泡内液体积聚，产生肺泡洪水，临床特征为呼吸窘迫、顽固性低氧血症、肺不张、肺顺应性下降及肺动脉压力增高。病理生理研究显示肺水肿可从以下几个方面影响呼吸功能：首先肺泡水肿使得肺顺应性降低，从而增加呼吸做功；肺水肿使得肺内分流增加，导致低氧血症；肺泡内水肿液的积聚及机械通气本身共同促进了肺内炎症的发生，使得肺表面活性物质分泌减少，加重肺毛细血管屏障的损害；肺水肿同时可以加重肺动脉高压。

研究证实，肺上皮细胞在ARDS肺水肿的消散中起决定作用。肺泡内水分的清除是与Na+的主动转运相并行的，在Na+/K+ ATP酶的作用下，Na+从肺泡进入肺泡间质，水及Cl-随之进入肺泡间质，静水压增高的肺水肿即心源性肺水肿的这种肺水清除要远比ARDS肺水肿的肺水清除突出，临床上亦是心源性肺水肿生存率更高。

2 如何评估ARDS患儿肺水肿

在PICU中，如何正确评估患儿的液体平衡状态始终是一个挑战。

在临床胸部X线判读上，常借助于血管蒂的宽度来判断肺水肿成因或机体液体状况。血管蒂宽度正常，通常说明肺水肿为ARDS或急性心力衰竭；若血管蒂宽度增宽，肺水肿常源于输液过多、肾衰或慢性心力衰竭；血管蒂宽度变窄，肺水肿多为ARDS。有学者将其专一用于评估ARDS的液体状况，发现其作用有限，除非没有条件进行血管内压力监测，一般不应用于液体状况评估。目前这些研究均限定于成人，且赋予明确数值，但在儿科因年龄跨度大，不能用固定数值来比较，只能靠同一患儿连续胸片进行比较。

血管外肺水评估目前被认为是ARDS最重要的肺水平衡评估指标。临床医师可以用CT、MRI、正电子发射扫描来评估肺水，但无法在床边进行且为静态评估，使用有限。双指示剂及单指示剂稀释法具有较好评估价值且能在床边动态评估。有研究认为当血管外肺水大于16 ml/kg时成人ARDS的病死率显著增高。目前国内在临床上能进行肺水检测的常用仪器有PICCO，笔者的临床应用显示PICCO测得的EVLW值与患儿临床表现及预后具有很好的相关性。

有学者试图用生物学标志物来评估肺水，如有研究发现当血清白蛋白低于17.5 g/L或血转铁蛋白低于0.98 g/L时，ARDS患者肺血管渗透性增高明显。另一个研究发现非脓毒症所致ARDS患者血清血管生成素2水平明显增高时其病死率上升，当采用保守性输液策略时发现ARDS患者血管生成素2水平降低，认为此策略降低了这些患者的内皮细胞的炎症反应。

目前床边肺部超声正在兴起，床边肺部超声可动态评估ARDS患儿的肺部水肿情形，是有前景的手段。

3 限制性补液

减少肺水肿液的产生，促进水肿液的排除是治疗ARDS的关键所在。调节液体状态和胶体渗透压亦成为ARDS目前最有前景的方向。根据ARDS发生发展的病理生理机制，限制性液体管理策略是ARDS治疗的重要手段。限制性补液目的在于维持患者循环功能相对稳定的前提下，限制ARDS患者液体摄入并通过利尿剂增加尿量，避免加重业已存在的肺水肿或减轻肺水肿提高生存率；但其有一定的局限，限制液体后可使患者心排出量下降，加重肺外器官功能障碍。

早在1990年，Humphrey等对40例ARDS患者进行回顾性分析发现，如果通过液体管理使得ARDS患者肺动脉楔压（PAWP）降低超过原先压力的25%，其生存率要显著高于肺动脉楔压降低不超过25%的患者，前者24例中存活16例，后者16例存活7例，其差异具有统计学意义。该研究中所有病例PAWP均低于18 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），均未发生休克，均接受过不同剂量的利尿剂。这样的研究首次提示，如果对ARDS患者进行液体控制，可能会改善ARDS结局。

1992年，美国华盛顿大学Mitchell等进行了一项前瞻性随机对照临床试验，他们采用EVLW指导下液体限制加速尿方式对肺水肿患者进行液体管理，与PAWP指导下的液体管理策略进行比较，研究计纳入101例患者，所有病例用血管外肺水（EVLW）>7 ml/kg来判断有无肺水肿，终点指标为EVLW有无消散、机械通气天数及ICU住院天数。研究组纳入病例52例，对照组纳入49例，研究发现EVLW组患者每日输液量显著低于PAWP组，同时发现EVLW组EVLW量明显低于PAWP组，其机械通气天数及住ICU天数亦显著低于PAWP组且无循环相关不良反应。这一研究提示更为严格的液体限制可能有益于患者的预后。

2006年美国心、肺和血管协会（NHLBI）的ARDS协作网的FACTT（fluid and catheter treatment trial）研究结果，这是一项关于ARDS患者进行非限制性液体管理策略（liberal strategy）和限制性或保守性液体管理策略（restrictive or conservative strategy）的大规模随机对照试验，结果表明，两种液体治疗方案的临床疗效有明显的差异。与非限制性液体管理策略相比，限制性液体管理策略使无呼吸机天数延长，肺生理学指标得到改善， 60 d病死率下降。这些数据表明限制性液体管理策略对于ARDS/ARDS患者的预后效果更好。再者，上述两种液体管理策略对发生休克的可能以及是否需要肾替代治疗的影响没有显著差异，保守补液策略并不影响循环及肾功能。最近有研究发现采用限制性液体管理策略还可使患者血浆中血管紧张素2分泌减少，从而缓解肺血管内皮炎症反应。

在儿童方面，相关研究同样显示液体过负荷与不良预后有关，包括死亡、呼吸衰竭等。Flori等采用回顾性研究分析方法纳入美国2个大的PICU共320例ARDS患儿，通过对收集的临床资料进行分析显示在ARDS患儿疾病的前3天，当液体正平衡达到10 ml/（kg・24 h）时，患儿的病死率上升，患儿机械通气天数延长。该研究存在一定的局限性，它仅是通过前期研究所收集的临床资料进行二次分析所得出的结论。Arikan则选择进入PICU且需机械通气的患儿（排除存在先天性心脏病和需要血液净化）作为研究对象，总共纳入83例患儿，通过数据分析发现液体过载可以加重低氧血症，增加机械通气时间，增加住PICU及住院时间。在最近的一项多中心回顾性研究中，研究者共纳入5个儿童医疗中心共168个ARDS患儿资料，研究发现ARDS患儿入院后前7天均为液体正平衡，尤其是前3天，而前3天的累积液体量与患儿的无机械通气天数成负相关。同时该研究将患儿前3天每日液体正平衡数及前7天累积液体正平衡数在进行体质量校正后与美国ARDS协作网成人FACTT研究结果相对照，发现小儿液体正平衡量远高于成人保守补液组，但与其自由补液组相当。

参考有关儿童患者的限制性补液文献发现，这些研究仍局限于回顾性研究，缺乏多中心大样本的随机对照研究的开展，因此严格说这些文献的价值有其局限性。但在儿科人群中开展小儿ARDS多中心随机对照临床试验存在一定的难度，因小儿ARDS在PICU中的发生率要远低于成人。近年来有学者就如何从研究方法方面改进从而使得RCT研究成为现实进行了一些探索，我们期待不久的将来就会有有关儿童ARDS液体管理的RCT研究公诸于世。

现有小儿ARDS液体管理的回顾性研究亦阐述了这样的结果或共识。ARDS患儿在进行液体管理时，应遵循保守补液或限制性补液的原则，维持ARDS诊断后或住PICU后前3天每日液体的平衡或负平衡，尽可能维持ARDS诊断后或住院后前7天累积液体正平衡在最低限度或维持在负平衡状态。这些对指导我们的临床工作有十分重要的意义。而在目前的实际临床工作中，笔者已经在遵循保守补液的原则，并要求每4～8 h核计一次出入量，注意维持液体的平衡或负平衡。

4 其他液体管理方法

小儿ARDS中保守补液的根本目的在于避免加重业已存在的肺水肿。它可有多种形式，除了通过限制ARDS患儿液体入量，还可以通过提高血浆胶体渗透压、促进肺水肿液的吸收或直接血液滤过等方法实现限制性液体管理。

4.1 提高血浆胶体渗透压白蛋白

从血液动力学角度考虑，血浆胶体渗透压的降低致从血管内到间质的胶体渗透压梯度下降，从而促进肺水肿的形成。而血浆胶体渗透压的降低，即低蛋白血症在ARDS或ARDS患儿中非常常见。那么，通过提高血浆胶体渗透压理论上应该能够减少肺水肿的形成。但在ARDS情况下，患儿均存在毛细血管内皮屏障受损，通过输注白蛋白提高血浆胶体渗透压的同时，白蛋白可通过破损的内皮细胞渗出到间质，从而增加间质胶体渗透压，加重肺水肿的形成。目前关于白蛋白的使用仍存在争议。在一项随机对照研究中发现通过白蛋白进行容量治疗和通过盐水治疗并没有明显的差异。目前有学者认为，如ARDS合并存在低蛋白血症，联合使用呋塞米和白蛋白可能对肺功能有一定的好处，但有待于研究来进一步证实。在最近的一项研究中，通过多种方式如呼气末正压通气、白蛋白输注、呋塞米利尿/血液净化达到液体负平衡，发现患者1周后EVLW、腹内压减少，治疗组较对照组缩短ICU住院天数及呼吸机使用天数28 d病死率明显下降。有关白蛋白的作用还有待进一步实验证实。

4.2 β2受体激动剂的使用

通过动物实验和体外实验证实β2受体激动剂可以加速肺水肿液的清除。其机制为增加细胞内cAMP的表达，从而增加肺泡内水的清除。同时β2受体激动剂还具有抗炎作用，可以减少肺泡内中性粒细胞的聚集，减少炎症因子的分泌 。目前有关β2受体激动剂的临床研究相对较少，且对其在临床应用的效果也存在争议。早期临床小样本随机对照研究中发现β2受体激动剂使用可以减少气道峰压，降低气道阻力，改善肺的顺应性。在BALTI1随机对照研究中发现，ARDS或ARDS患者静脉给以舒喘灵，可以增加肺水的吸收，减少气道平台压；但在氧合指数和炎症因子方面，差异无统计学意义。2011年NHLBIARDS协作组织公布其进行的一项研究结果，纳入282例ARDS机械通气患者，给以雾化吸入沙丁胺醇。研究发现未使用呼吸机天数和病死率在两组间差异无统计学意义，而沙丁胺醇组心率明显快于对照组，提出不推荐β2受体激动剂作为ARDS机械通气患者的常规使用。而2012年，柳叶刀杂志公布了BALTI2多中心随机对照研究结果，该研究发现ARDS患者早期给以静脉舒喘灵治疗耐受性差，治疗组病死率较对照组高，临床效果不理想，不推荐常规给以β2受体激动剂。因此，β2受体激动剂不推荐用于促进ARDS患者肺水肿液的清除。

4.3 血液净化治疗

目前，连续性血液滤过已被证实为ARDS患者的有效治疗手段，它可以去除血液循环中的体液性介质和降低肺血管压，减轻肺水肿。有研究小组通过内毒素诱导急性肺损伤小猪模型，给以CVVHDF治疗，发现肺功能及氧合指数明显提高，动脉血压、心功能得到恢复，血管外肺水明显减少，血清中炎症因子减少。然而，在临床试验中却有不同的结果，Hoste等对39例肾衰合并ARDS 患者进行持续性血液滤过治疗，结果发现患者肺功能几乎没改善作用。在最近有研究就ARDS患儿以血液净化（CBP）治疗效果进行评价，总共纳入研究患儿147例，其中32例给以CVVHDF治疗。研究发现在给以CBP治疗后患儿肺水肿减轻，氧合指数提高，动态肺顺应性得到改善，提出CBP在ARDS的治疗方面具有很好的应用前景。

5 小结

PICU小儿肺水肿评估，影像学评估可采用CT、胸部X线片血管蒂宽度、肺部超声等进行评估；有创评估可用PICCO等进行血管外肺水测定；生物学指标可用血清白蛋白、血清转铁蛋白、血管生成素2等进行评估。其中血管外肺水目前广受重视。

在没有肾衰竭和休克的患儿，给予限制性液体管理可以增加ARDS患儿的无呼吸机天数。临床工作中，努力做到维持ARDS诊断后或住院后前3天每日液体的平衡或负平衡，尽可能维持ARDS诊断后或住院后前7天累积液体正平衡在最低限度或维持在负平衡状态。

ARDS合并低蛋白血症，联合使用呋塞米和白蛋白可能对肺功能有一定的益处，但有待于研究来进一步证实。

血液净化在小儿ARDS的液体平衡方面的作用仍在探索中。当ARDS患儿存在血流动力学不稳定情况时，必须给予早期适当的液体复苏。

思考题

1.ADRS患儿在进行液体管理时，应遵循哪些原则？

2.除限制性补液外，还有哪些其他液体管理方法？