他克莫司血药浓度监测与个体化治疗的相关性研究

摘要：目的：研究他克莫司血药浓度监测与个体化治疗之间的相关性。方法：选取2012年5月―2014年4月间我院收治的肾病综合征患者40例为研究对象进行回顾性分析，应用FK506治疗，监测血药浓度与患者治疗效果相关性，观察不良反应。结果：40例患者总体缓解31例（77.5%），CR、PR、NR血药浓度依次为（8.09±3.22）ng/ml、（6.04±1.19）ng/ml、（3.36±0.94）ng/ml；血药浓度与治疗效果呈正相关，关系密切；血药浓度较高患者不良反应发生几率高，调整剂量后消失。结论：他克莫司血药浓度与个体化治疗效果关系密切，通过监测血药浓度变化可有效调整治疗方案，达到理想疗效，值得临床大力推广应用。

关键词：他克莫司；血药浓度；监测；疗效；相关性

他克莫司血药是一种新型的强力免疫抑制剂，也被称作为FK506，通过与FKBP12结合达到干扰钙离子依赖性信息传递的效果，抑制磷酸酶活性，使人体内包括白细胞介素2（IL-2）等多种基因在内的转录受到阻碍，达到免疫抑制作用[1]。他克莫司血药目前广泛应用于治疗临床免疫系统疾病和器官移植等领域，但是在联合用药治疗中，由于极易受到影响，干扰治疗效果，带来诸多不良反应，所以通过监测血药浓度达到安全、有效的个体化治疗就变得必要且迫切。为分析他克莫司血药浓度监测与个体化治疗之间的相关性，本次研究选取2012年5月―2014年4月间我院收治的肾病综合征患者40例为研究对象进行回顾性分析，临床报告如下。

一.材料与方法

1.一般材料

选取2012年5月―2014年4月间我院收治的肾病综合征患者40例为研究对象进行回顾性分析，纳入研究患者均经过临床确诊，符合中国医学会肾病分类诊断标准[2]，排除干扰因素，签署治疗同意书。40例患者中男性患者24例，女性患者16例，年龄41-65岁，平均年龄（47.3±3.1）岁，所有患者治疗前均曾经接受过≥3个月的糖皮质激素治疗，均为激素抵抗或者治疗失效患者。

2.治疗

仪器与试剂：选择德国西门子公司生产的SYVA VivaE生化仪，FK506样本前处理液、检测试剂与定标液，HPLC级甲醇及Tac/Csa多水平全血质控品，试剂均由上海金山医疗有限公司提供。

治疗选择四联免疫治疗方案，药物组成情况：双嘧达莫（北京双鹤药业股份有限公司，国药准字H11020700）+强的松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）+FK506（爱尔兰Astellas Pharma Co. Limited，H20090711）+降脂类药物。FK506用药剂量变化情况：患者均在餐前1h服用，每天2次，根据血药浓度变化情况及时调整剂量，连续治疗三个月，初始剂量定为0.06//d。用药一周后，血药浓度>10ng/ml则减少0.01，反之如果10ng/ml则再减少0.01，反之如果

FK506剂量判定：（0.06±0.01）//d为完全缓解（CR），（0.07±0.02）//d为部分缓解（PR），（0.07±0.02）//d为无反应（NR）。

血药浓度测定：取患者质控品与全血加抗凝剂进行处理，震荡、离心、静置后取清液鉴定换算出血药浓度并做出测定的标准曲线，对精密度、回收率、稳定性做测定。

3.疗效观察

对比患者尿蛋白、白蛋白、血常规、肝肾功能、水肿程度及凝血五项评价治疗效果，评价标准分为CR、PR、NR及复发。CR：水肿消失，肾功能稳定，白蛋白>35g/L，尿蛋白30g/L，尿蛋白0.3-3.5g/d；NR：水肿或肾功恶化，白蛋白3.5g/d；复发：病情稳定后又再度恶化。

4.统计分析

数据处理使用SPSS17.0统计软件，计量数据（x±s）表示，采用Spearmen等级相关系数分析，以rs>0为正相关，反之为负相关，以P

二.结果

根据用药剂量不同分为CR、PR、NR三组，治疗情况如下：CR组尿蛋白显著下降，白蛋白明显升高，二者均在治疗第三周时达到最大增幅，在第八周达到CR；PR组蛋白显著下降，白蛋白明显升高，二者均在治疗第二周时达到最大增幅；NR组治疗三月后尿蛋白与白蛋白均未出现明显缓解。

根据疗效判定标准来看，40例患者中达到CR患者16例，比例40%，持续时显效时间（63±25）d，达到PR患者15例，比例37.5%，9例无效，比例22.5%，治疗期间3例复发，提升血药浓度后得到缓解，治疗总体缓解率为77.5%。三组患者血药浓度和给药剂量对比见表1。对比结果显示，三组之间血药浓度有显著差异，具有可比性（t=4.096，t=7.563，t=5.861，P0.5>0，P

治疗期间患者不良反应主要以血糖升高、感觉异常、胃肠道反应与中枢反应等为主，在血药浓度较高患者中发生几率较高，调整剂量后消失。

表1 三组血药浓度及给药剂量对比情况（x±s）

三.讨论

他克莫司对器官移植患者的免疫抑制的临床效果相当明显，但它的缺点也十分突出，个体及个体间，他克莫司的药代动力学差异较大甚至十分巨大，给药剂量-效应/毒副反应不明显，严重影响了他克莫司对不同个体的临床免疫抑制效果。因此，从临床流行病学的角度研究个体及个体间的剂量-效应/毒副反应关系，对他克莫司的临床应用具有相当的临床实践与理论意义。本次研究选择我院肾病综合征患者为研究对象探讨了患者治疗期间血药浓度变化情况与疗效之间的关系，结果显示CR、PR、NR三组血药浓度之间差异显著，从完全缓解到无作用血药浓度依次下降，证实血药浓度与治疗效果具有相关性，并且Spearmen分析结果也证实了二者之间呈正相关，这意味着临床个体化治疗期间可通过监测FK506血药浓度变化来进一步指导治疗方案的修正，后续如果进一步研究出影响患者血药浓度的因素，可以更好的做出调整，优化个体化临床给药剂量，达到给药剂量-效应最大化，而剂量-毒副反应最小化，这对于临床治疗而言无疑是福音[3]。关于用药后患者不良反应，在本次研究中血药浓度较高者发生不良反应比例较高，停药后均好转，这对于指导临床治疗也有一定参考价值。

综上所述，他克莫司血药浓度与个体化治疗效果关系密切，通过监测血药浓度变化可有效调整治疗方案，达到理想疗效，值得临床大力推广应用。

参考文献：

[1]刘静，张升宁，李铸，等.FK506在肝移植术后的个体化治疗分析[J].中国现代医学杂志，2010，20（4）：628-628.

[2]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17 版.北京：人民卫生出版社，2011：692-693.

[3]邹素兰，蒋艳，陈荣.肾移植患者他克莫司血药浓度监测的临床分析[J].中国药房，2012，23（42）：396-396.