基于强化瓮过程方法对中药上市后安全性结局与临床疗程相关性探讨

[摘要] 该文借鉴国内、外的最新研究进展，结合作者的科研实践，基于理论探讨与模拟试验，初步讨论了应用强化瓮过程方法（RUPs）在中药安全性评价中探讨安全性结局与临床疗程相关性的可能，并扼要介绍了RUPs方法应用的步骤、要点等，拓展了RUPs方法的应用范围，使其不仅应用于I期临床人体耐受性试验，也为中药上市后在广泛应用条件下更为准确的估计针对某一种（类）特定安全性结局所允许的最长疗程（最大药物暴露程度）提供了可能，为中药安全性评价研究提供了一种新的方法。

[关键词] 中药；安全性结局；药物暴露程度；强化瓮；波利亚瓮；允许的最长疗程

中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂[1]。药品上市后的再评价，则指的是药品批准上市后所进行的研究，以确认该药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性（FDA）[2]。当前市售的相当部分中成药，或未标注疗程长短（如证候类中药），或虽标注疗程，但没有经过临床试验的验证（如地方标准转国家标准），或该疗程仅在严格限定条件（如临床试验严格限定的适应症人群、治疗目的、给药条件等）下确定。在上市后的广泛应用条件下，某一药品疗程的相关参数还需要进一步研究，其中最具有临床价值的便是（针对某一特定的安全性结局）该品种所允许的最长疗程。选择合适的统计方法，有助于更好的确定广泛应用条件下，针对某一特定的安全性结局确定中药所允许的临床应用最长疗程。

在充分考虑中药自身特点的前提下，并基于既往研究结果[3]，本文将强化瓮过程（reinforced urn processes，RUPs）方法[3-4]应用于中药上市后安全性评价研究中药物暴露程度的描述，利用该方法精确估计广泛应用条件下与该中药品种某一特定安全性结局密切相关的药物最长疗程。

1 RUPs方法

RUPs方法属于自适应类型，最初被应用于金融等领域的数据分析，2007年， 2010年探讨了该方法估计Ⅰ期临床试验中目标剂量（如MTD， MED等）、获得目标剂量精确的事后点估计值的应用[4-5]。

假定对于离散的单调递增序列{xk}，存在与之逐一对应的Pólya瓮{Uk}。瓮Uk分别由wk个白球与bk个黑球组成。最初的瓮Uk中，随机抽中任意一个黑球的最初概率P（bk）=bk/（wk+bk）。Pólya瓮的更新遵循RUP规则：每次随机从瓮中有返回的抽取1个球时，同时放入m>0个同色的球。很明显，从瓮中抽取并同时添加m个颜色为C的球，直接改变了瓮中不同颜色球的整体原始组成进而增加了颜色为C的球下次再被抽中的可能性，这就是瓮的强化过程（RUP）。

当从瓮Uk中抽取任意颜色的1个球后，瓮Uk各种颜色球的整体原始组成遵循RUP规则发生了变化。在瓮Uk中有返回的抽取并加入m个同样颜色新球的过程，增加了瓮中该种颜色球的整体数量，直接导致了随机抽取到指定颜色球的概率被更新了。

将“从瓮Uk中随机抽取到任意的黑色球”定义为预期事件。重复以上过程进行反复的n次抽球就可以得到n个随机变量序列{Zj}，{Zj}={Z1，Z2……Zj-1，Zj}。很容易证明，独立同分布（independent and identically distributed，IID）的随机变量Zj服从Bernoulli分布，有Zj～Bernoulli[Pb1（xj）]。将每次抽球的结果以变量θn标注，就可以得到随机变量{θn}。其预期分布为^n+1=∑jxjP（n+1=xj|1=θ1，2=θ2……n=θn）。

特别的，关于波利亚瓮的贝叶斯解释如下[4-7]：如果将随机抽中颜色为C的某个球定义为预期事件，则瓮各色球最初的组成就代表了对于该预期事件发生概率的先验猜测。研究者从瓮中抽取到的任意球代表了随机抽球试验的结果。而有返回的抽球并加入新的相同颜色球到瓮中的过程，更新了该预期事件发生概率的先验猜测，形成了新的预期事件的事后发生概率。值得注意的是，新放入的m个球控制了随机试验结果影响先验信息的权重。随机试验的结果在新放入m个球后，更新了预期事件发生的先验信息，影响了预期事件的事后发生概率。研究者对于事件发生概率先验猜测的把握度不高，则需要更多的依靠随机试验的结果来更新先验猜测的事件概率，需要一个较大的m；反之，当研究者认为先验猜测的准确度较高，不需要过多的参考随机试验的结果来形成更准确的事后概率，则仅需要一个相对较小的m。

2 中药的药物暴露程度

对于某一具体的中药品种而言，除外个体差异等因素引起的B型不良反应（剂量不相关）、C型不良反应[8-9]，与最常见的A型不良反应（剂量相关）这一安全性结果直接相关的就是患者的药物暴露程度，或称为用药程度。用药程度直接的反映了患者服用药物的情况，可以用一定时间的总剂量或累积服用时间等因素来体现。

与多数西药不同的是，大部分的中药（尤其是中药注射液）品种往往其临床试验的用量或获批上市的规定用量是一个相对固定的剂量（或变化较小的剂量范围），几乎不涉及其他因素（如公斤体重等）或很少涉及（如女性的生理周期、儿童的年龄分段），对于具体的患者而言，也很少存疗程中的剂量调整问题（如某些激素类药物逐步剂量调整的给药方式，几乎不见于中药品种）。因此，对于大多数的中药品种而言，直接反映患者个体的用药暴露程度、进而与患者个体的安全性结局密切相关的首要因素，就是患者的累积用药时间。即，一定范围和程度上，可以简单的认为，中药安全性评价研究中，对于药物暴露程度-安全性结局可能关系的探索，实际上就是研究累积用药时间-安全性结局的关系。

简单的考虑，某一名患者应用中药时，促使其在下一个时间点（或时间段）停止服药的主要因素就只有在当前时间点（或时间段）发生了安全性事件（不良事件或不良反应），否则，该名患者将一直服药直到治疗目的达到，其服药状态很明显服从Bernoulli分布。在该药品的某项安全性信息被传达给大众前，每一名患者服用该种药品的累积天数与继续使用与否的状态，明显独立于其他患者的使用情况，也不会受到其他患者是否及如何服用该药物状态的影响，即具有IID分布特征。

此时，很容易发现，如将患者服药后的安全性事件视为预期事件时，观察中药安全性评价研究中发生安全性事件的每一名患者，其服药状态、发生安全性事件的累积服药时间等因素，完全符合使用RUPs方法的要素。因此，如将中药安全性评价研究中，患者的累积服药时间视为一个单调递增序列，将“患者发生安全性事件”视为预期事件，就可以采用RUPs方法计算出“与某一特定安全性结局事件密切相关的某一人群累积最长服药时间”的精确点估计值，进而可以很容易描述某一上市药物的暴露程度（累积用药时间）与该药品引发的安全性结局（某一特定安全性事件）之间的关系。

3 模拟

假设存在一个治疗慢性疾病、需要长期服用的中药品种DTCM，其每日用法与剂量相对固定，标注疗程1年。其上市后安全性评价研究目的是在广泛应用条件下（预期最长使用4年）观测一个特定的安全性结局（轻度的、剂量相关的A型不良反应ADRA），从而最终确定针对该ADRA的中药DTCM临床应用所允许最长疗程Dcourse（年）。

模拟数据的产生，则按照“三例原则”[2]，根据不同发生频度不良反应类型 [10-11]，假定ADRA发生率为0.1%，该研究预期完成样本量3万例。发生ADRA患者的Dcourse以正态分布函数产生，N（θResponse，λResponse）=N（2.8，0.2）。

应用RUPs方法时，对于不良反应ADRA患者Dcourse的先验猜测以正态分布函数表示，N（θpriorguess，λpriorguess）=N（3.0，0.1），m=0.01[3-4]。

模拟1万次，采用RUPs方法精确估计的Dcourse为（2.737±0.051）年。结果见图1。

模拟结果可见，虽然对于Dcourse的先验猜测均值为3.0，但采用RUPs方法精确估计获得Dcourse点估计值的均值为2.737，与模拟试验中发生不良反应ADRA患者Dcourse均值2.8非常接近。增加模拟次数如2万次、3万次等，或调整ADRA发生率≥0.1%等，结果与此类似。基于既往研究及本次模拟试验结果可见，在明确研究某一种（类）特定安全性结局的前提下，只要可以满足一定样本量并（相对）准确的设置先验猜测，可以获得关于药物累积最长给药时间的相对精确的点估计。

4 应用

虽然RUPs方法暂时没有在I期临床以外的研究阶段使用的实例，但用于估算中药最长疗程的精确点估计值，需要关注以下若干要点。

4.1 试验设计 当期望采用RUPs方法计算最长疗程精确点估计值时，明确中药最长疗程与预期事件发生之间的关系，是临床研究主要目的（之一）。特别的是，当（主要）评价有效性的临床研究中，预期事件为“达到预先定义的临床治疗终点”；而当评价安全性时，某一类或某一特定的不良事件/不良反应被视为预期事件时，应该在试验设计时预先明确。

直观的，患者/研究者观测是否发生预期事件（不一定填写日志卡）的频率越高，记录的个体疗程则越精确，但同时也会因为操作的繁琐而降低临床可操作性。特别的RUPs方法既往理论研究，观测预期事件的时间间隔多是等距的[3-4，12]。

4.2 先验猜测 如同其他Bayes方法一样，RUPs方法实际应用时的关键就是设置关于“中药最长疗程”的先验猜测相关参数。

对于“最长疗程”点估计值的分布形式，往往出于简单易行等原因，将其视为正态分布。基于此，如模拟试验中，最关键的就是“相对精确”的设置先验猜测参数θprior，m（既往理论研究表明[3-4，12]，λ对于事后的点估计值θestimate影响有限）。

既往研究着重讨论相对准确的设置θprior，m的策略[3]：在一系列由θ，m组成参数组合中，当θprior逼近θestimate时，随着m的指数递减，获得的θestimate波动也递减。换言之，当根据 “精确的θprior组成的参数组合得到的事后估计值波动最小”的特性，可以相对精确的设置先验猜测θprior，m，进而得到精确的事后点估计值θestimate。

4.3 估算流程 当明确了设计与应用要点（主要是如何设置先验猜测）后，应用RUPs方法的流程则相对简单明确[3]。

假定，θestimate=2.8。对于清理完的、发生预期事件受试者的疗程数据，研究者可以根据既往资料和专业知识判断，主观的提出一个关于先验猜测θprior的范围，如认为相对精确的θprior应该落于1.8～3.8。此时，结合以指数方式变化的参数m（如从0.001～1 000）[3-4，12]，可以形成大量的先验猜测参数组合。然后，利用已发表的相应SAS宏程序[12]分析获得受试者疗程数据，可以高效、准确的计算基于这些先验猜测参数组合所得到的事后点估计值。进一步的，根据上文的“波动最小”特性，可以获得相对最准确的先验猜测组合（当固定θprior使之取2.8时，随着参数m指数递减，获得的事后估计值波动最小）。最终，可得到准确事后点估计值θestimate=2.8。

5 讨论

RUPs方法能获得估计精度相对较高的点估计值且操作相对简单，近年来已经成为I期临床试验理论研究的热点之一。但对于RUPs方法对于其他阶段临床试验中的应用，国内外研究暂未能检索到发表的研究成果。

而本文初次探讨了RUPs方法在中药上市后安全性再评价中的应用，以相应的理论探讨和简单的模拟试验，初步证实了应用RUPs方法精确估计中药临床应用最长疗程的可能，并结合笔者临床实践，对于RUPs方法的应用步骤与要点进行了简单归纳。但应该认识到，RUPs方法在中药上市后安全性评价的应用，目前还有若干理论要点亟待解决，如中药上市后安全性评价研究整体样本量的估算[2]、发生不良事件“可供分析”的样本量与RUPs方法估计精度的关系、RUPs方法先验猜测的设置策略等[3]。

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[12] Chengliang Zhong， Yuzhen Zhuo， Jielai Xia，et al.A SAS macro for target dose estimation by reinforced urn processes in phase I clinical trials[J].Comput Methods Programs Biomed，2011（101）：282.

Discussion about relativity between post-marketed safety outcome and

treatment course of traditional Chinese medicine drugs on

basis of reinforced urn processes

ZHONG Cheng-liang1，2， HU Si-yuan1， XIE Yan-ming3*， WANG Yong-yan3

（1.GCP Center， The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China；

2.Post-Doctoral Research Program， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

3.Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract] Based on relevant research and development， the possibility of applying the reinforced urn processes （RUPs） statistical approach to traditional Chinese medicine（TCM） drugs safety research is discussed in this paper， primarily through theoretical discussion and simulations. Also introduced are work flows and the key points for the application of the RUPs approach. This potentially new approach has recently been applied to the target estimation of phase I human tolerance clinical trials. A traditional RUPs approach has also been widely applied in the precise point-estimation of allowable longest treatment courses， according to the particular safety outcomes of post-marketed TCM.

[Key words] traditional Chinese medicine； safety outcome； exposure degree； reinforced urn processes approach； plya-urn； allowable longest treatment course

doi：10.4268/cjcmm20131813