以多糖为载体的MRI造影剂的研究进展

摘要：综述了以多糖为载体的MRI造影剂的研究进展。重点讨论了近些年国内外对以多糖为载体的MRI造影剂的合成、理化性质、毒性及药代动力学实验。同时对未来发展趋势做出评价。

关键词：多糖核磁共振成像造影剂

【中图分类号】O657.2【文献标识码】A【文章编号】1008-1879（2012）12-0063-02

磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）是继X射线、CT之后又一医学影像领域的重要诊断技术，由于具有分辨率高、成像参数多、可任意层面断层和对人体无电离辐射损伤等优点，已经得到了迅速发展和广泛应用，在新兴学科分子影像学（molecular imaging）中也发挥着重要作用[1]。为了对疾病进行早期诊断和治疗，40%左右的MRI诊断需要使用造影剂。顺磁性金属离子（通常为Gd3+、Mn2+和Fe3+）具有较大磁矩和长的电子弛豫时间，其配合物成为MRI造影剂的主要研究对象。

糖类作为生物大分子之一，在自然界分布非常广泛，多数以多糖为载体的药物作用位点是细胞表面，因此这类药物对整个细胞进而对整个机体的干扰要比直接进入细胞膜、细胞质内药物小得多，且在生物体不同细胞存在着特定的多糖受体，特定多糖通过受体可靶向定位到机体定部位，进而对该部位进行诊断和治疗。因此，开发以多糖为载体的MRI造影剂成为人们研究造影剂的一个重要方向。

1磁共振成像造影剂的原理

氢核的MRI信号是多种组织的MRI信号源，MRI造影剂不产生信号，它的作用在于改变组织内部氢核系统的弛豫时间，与周围组织形成对比。MRI信号强度与物理和化学参数相关，如质子密度ρ、自旋晶格弛豫时间T1、自旋-自旋弛豫时间T2。T1、T2参数控制了成象的对比强度。在软组织中氢质子密度变化很小，因此在诊断中使用T1加权成像、T2加权成像。造影剂的功能依赖于它在组织中的浓度及在组织中质子密度及运动情况。

MRI造影剂为顺磁性或超顺磁性物质，能同氢核发生磁性的相互作用。它们进入人体后，将引起纵向弛豫速率（1/T1）和横向弛豫速率（1/T2）的改变。在顺磁物质存在下，其抗磁和顺磁贡献具有加和性，即：

葡聚糖与DTPA的连接物，并进行了理化性质、毒性和药物动力学研究。Ranney[4]改进了这类造影剂的制备方法，使之对肿瘤部位有更好的选择性。他们用专利制剂Gd-DTPA-dextran-70与Gd-DTPA作了对比，Gd-DTPA-dextran-70能持续对肿瘤增强显影2.5h以上，而Gd-DTPA于1h后完全消失。Brasch等[5]发明了以葡聚糖等聚合物为骨架，上接大量侧臂，臂端至少有一顺磁性金属配合单元的造影剂。侧臂不仅增大了分子量，而且使试剂的某些性质也得到了改善，这类造影剂可用于血池造影。

肖研等选择并合成了以阿拉伯半乳糖（AG），西洋参多糖（PQPS）和树舌多糖（GAPS）等天然多糖及葡聚糖（CMD）修饰物为载体的MRI像造影剂，研究了它们的各种性质[6～9]。它们的分子量在7～54kDa，每个多糖分子结合6～40个Gd，有较高的弛豫效率7.6～9.2L/（mmol·s），约为Gd-DTPA的2～2.5倍。大鼠实验表明，此类造影剂能在短时间内对肝脏产生明显信号，并且信号在较长时间内无明显减弱趋势，对肝脏具有良好的成像效果，其中AG为载体的造影剂对肝脏的成像效果最佳，这可能是AG上的半乳糖残基与肝脏表面的去唾液酸糖酐蛋白受体的专一性识别有关。该课题组同时也研究了不同分子量造影剂对成像效果的影响，选择分子量分别为500，200和100kDa的沙枣多糖，成像实验表明，随着分子量的增加，对肝脏的成像效果呈现出升高趋势。多糖的分子量大小影响其在肝脏的分布，分子量越大，越易于在肝脏中积累。以天然多糖为载体的化合物有望成为有前景的肝脏选择性造影剂。

糖作为体内的信息分子，在许多识别过程中起着重要的作用，这是因为在细胞表面存在许多糖的受体可以和糖发生相互作用，例如存在于肝细胞表面的一种糖蛋白（asialoglycoprotein）受体可以与半乳糖残基相互作用。利用这一原理，卓仁禧等[10]将D-半乳糖引入DTPA中，Moats等[11]将半乳糖引入DOTA中制造肝靶向造影剂，Josephson等则用阿拉伯半乳聚糖包埋氧化铁纳米微粒制得超顺磁性氧化铁造影剂，成像实验表明这些造影剂对肝脏都具有良好的选择性。

由于大分子在体内排泄较慢限制了在临床中的应用。人们开始研究在体内可降解的大分子造影剂，如将二硫键，聚乳酸等可生物降解物质，引入大分子含Gd配合物中，此类造影剂以大分子的形式进入体内，在脉管系统和肿瘤组织处具有很好的造影效果之后，在体内可较快、较容易地分解为小分子，从而快速排除体外。肖研等将葡聚糖和Gd-DTPA通过含二硫键的胱胺相连，利用哺乳动物体内含有能与二硫键作用的自由硫醇的特点，在磁共振成像检查后，在硫醇作用下断开二硫键，释放出可由肾脏迅速排除的小分子Gd-DTPA配合物，但在实验过程中显示出了较大的毒性，原因可能为本身的高电荷产生较高的渗透压，导致了其较高的毒性，能否作为血池造影剂还有待于进一步研究。

3总结与展望

近年来，MRI造影剂的研究飞速发展。多糖作为一种天然产物，资源丰富，因各地气象差异悬殊，种类繁多，且性质各异，天然糖类化合物作为载体的药物作用位点是细胞表面，因此这类药物对整个细胞进而对整个机体的干扰要比直接进入细胞膜、细胞质内药物小得多，且在生物体不同细胞存在着特定的化合物受体，特定天然化合物通过受体可靶向定位到机体定部位，进而对该部位进行诊断和治疗。这种靶向性不仅能进一步减小药物的毒副作用，而且能降低药物的使用剂量。以多糖为载体的MRI造影剂由于其各方面良好的性质，有望通过系统的生物体内分布，药代动力学实验，评价其有效性和安全性，从而从实验阶段走向临床应用，开拓更为有效的靶向体系和解决传送大量造影剂到靶物的途径问题。最重要的是能解决给药途径，减小给药量，降低毒性和制备成本等问题。因此研究和开发具有靶向性，弛豫效率高，使用性安全的以多糖为载体的MRI造影剂必将磁共振成像造影剂的热点和重要研究方向。

参考文献

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