甲型H1N1流感流行病学及应对策略研究进展

[摘要] 2009年3月墨西哥与美国先后发生甲型H1N1流感,并在很短时间内席卷全球,引起了全球性的大流行,给全球的防控带来巨大的挑战。作者从甲型H1N1流感的流行病学综述了目前全球甲型H1N1流感的流行态势,并阐述了其防控策略和措施,提出了下一步防控的关注点,以便更好地防控未来的甲型H1N1流感的大流行。

[关键词] 甲型H1N1流感; 流行病学; 防控策略

[中图分类号] R511.7; R18[文献标识码] A[文章编号] 1671-7562(2010)01-0077-05doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2010.01.025

Research progress of epidemiology and prevention strategies on

pandemic influenza A(H1N1) 2009

LI Liang1, JI Hong1, ZHANG Wei-wei2, ZHU Feng-cai1

(1. Jiangsu Province Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China; 2. School of Public Health,

Southeast University, Nanjing 210009, China)

[Abstract] In March and April 2009, a novel strain of influenza A(H1N1) virus was detected in Mexico and the United States. The virus had since spread worldwide rapidly in short time. Global fight for Pandemic influenza A(H1N1) 2009 had brought great challenge. This article reviewed the current global Pandemic influenza A(H1N1) 2009 situation, and expounded its prevention and control strategies and measures. At the end of this article, we propose the next stage concerns, which is crucial to better prevent and control Pandemic influenza A(H1N1) 2009 in the future time.[Key words] pandemic influenza A(H1N1); epidemiology; prevention strategies

2009年3月墨西哥暴发“人感染猪流感”疫情,在随后的2个月时间内,随着对其流行病学和病原学特征的深入了解以及疫情的迅速蔓延,世界卫生组织(WHO)使用“A(H1N1)型流感”代替“猪流感”一词,并于6月11日正式将甲型H1N1流感警戒级别升至流感大流行警戒级别最高级(6级),我国于4月30日宣布将其纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并按甲类传染病的预防、控制措施及《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病进行管理。7月10日,卫生部将甲型H1N1流感由甲类传染病的预防、控制措施调整为乙类传染病管理,并将检疫传染病调整为监测传染病。作者就目前全球的甲型H1N1流感的流行特征和应对策略作一综述。

1 病原学

甲型H1N1流感病毒与季节性H1N1流感分类、理化特性和结构相似,但其具备猪、禽、人3种宿主流感病毒特征,并具有很强的基因重配能力[1]。其HA蛋白由HA1(326aa)和HA2(223aa)两部分组成,二者由一个碱性氨基酸R连接,裂解位点aa序列为IQSRG,与高致病性禽流感病毒多碱基裂解位点相比,是典型的低致病性流感病毒特征之一 [2]。在糖基化方面,新甲型H1N1(2009)病毒的HA蛋白保留了古典猪H1的特点,与人季节性流感N1相比,分离株在糖基化方面与禽流感病毒更接近。非结构蛋白NS1同样只有219aa,失去了PL基序,具有典型的猪流感病毒特征。截止2009年11月份,WHO认为目前虽有甲型H1N1流感病毒变异报道,但仍属偶发和自发现象,变异病毒并未在人群中广泛传播,尚未造成感染人数的突增或者重症和死亡病例的增加。

2 流行病学特征

2.1 流行概况

自2009年6月北半球进入夏季以来,甲型H1N1流感第1波对全球的袭击逐步减缓,但从10月份以来,随着北半球冬季的来临,全球甲型H1N1流感疫情整体呈逐步上升态势,初现第2波现象。南半球流行高峰相对趋于平缓,但北半球的北美、欧洲及除东南亚以外的亚太地区甲型H1N1流感疫情不断加剧,甲型流感活跃程度在北半球一些地区初步显现达到顶峰迹象。北半球温带地区的流感传播情况复杂多变:如在北美地区,美国近期报告的流感样症状病例的人数呈急剧上升趋势,流感活动强度超过了以往季节性流感的同期水平,加拿大、欧洲、中亚地区的流感活动强度总体上保持在较低水平,日本流感活动强度稳步上升,已超过往年季节性流感的强度,南亚和东南亚的大部分国家以及中南美洲国家流感传播程度报告不一。

目前认为罹患重症或者致死的最高风险人群有3类:孕妇,特别在妊娠晚期者,发生重症的危险性是一般人群的4-5倍[3];年龄在两岁以下的儿童;罹患慢性肺部疾病者,包括哮喘。澳大利亚、新英格兰、北美的研究结果显示[3]:少数民族和土著人群等弱势群体发生重症的危险性高于一般人群。虽然目前对肥胖的确切作用知之甚少,但相当一部分重症和死亡病例都存在肥胖现象,特别是病态肥胖,而过去发生的大流行或者季节性流感都没有将肥胖看作一种独立危险因素。无心脏病史的高血压和高脂血症患者罹患重症的风险,不同国家分析的结论差异较大[3]。

目前中国内地甲型H1N1流感病毒传播速度加快,疫情波及范围越来越广,发病数出现快速增长趋势,重症和死亡病例数不断增加。截止到11月15日,我国内地31个省市自治区累计报告69 160例甲型H1N1流感确诊病例,已治愈53 612例,死亡53例,部分地区已经进入流感高发期。监测结果表明,我国目前病毒尚未发生变异,但近80%的流感病例为甲型H1N1流感患者。

2.2 流行过程

2.2.1 传染源

在本次流感流行之前的一些研究表明:猪流感病毒未发生人际间的广泛传播[4-5],而本次流行的流感病毒尽管来源于猪,但主要在人群中传播,主要传染源为甲型H1N1流感病人和无症状感染者。目前虽然在猪、火鸡及一些宠物中检测出甲型H1N1流感病毒,但这些都是零星发生,人类还没有来源于这些动物或其相应制品的感染病例报道,不足以证明动物为传染源。目前研究认为:甲型H1N1流感流行期间平均每代病例之间的时间(generation time)间隔为2.5~3.0 d,平均潜伏期为1.5~2.0 d,类似于之前的流感病毒株[3]。若病例发病7 d后仍有发热症状,表示仍具有传染性[6]。

2.2.2 传播途径

甲型H1N1感染者的呼吸道分泌物中有H1N1流感病毒,通过感染者咳嗽或打喷嚏等方式实现传播;除了呼吸道分泌物,接触其它某些体液(例如,腹泻的排泄物)也可能感染H1N1。通过对美国与墨西哥的甲型H1N1流感病人的病毒分析发现其基因几乎相同,支持甲型H1N1流感人际间相互传染的结论。有研究者[7]研究认为通过飞沫将病毒传播给他人是暴发的主要传播途径,未发现经空气传播的证据。全球统计数据结果显示,甲型H1N1流感病毒感染的繁殖力(repeodcutive time,R0)为1.1~1.8,学校等集体场所此值更高一点[3]。香港、意大利、日本、墨西哥、美国、英国流感样病例分析结果显示,在住户和其它密闭环境中的甲型H1N1流感续发率(secondary attack rate)为7%~13%[8-9],据美国报道当学校发生甲型H1N1流感暴发疫情时,其续发率高于此值。土著人群的续发率高于其它人群[10]。

2.2.3 易感人群

人群普遍易感,是否感染主要取决于接触机会和防护措施。根据世界卫生组织在美国和欧洲地区统计的数据显示,青少年和年轻成年人是发病率较高的群体[11-12]。加拿大数据分析显示,年龄小于20岁者超过50%[13]。而老年人群受影响较少原因可能一是因为不同年代出生人群血清对H1N1流感中和抗体阳性率不同,Hancock等[14]研究发现,1980年后出生有4%的人群甲型H1N1中和抗体滴度≥40,而1950年前出生有34%的人群甲型H1N1中和抗体滴度≥80;二是因为老年人群和社会接触较少,而学生及青年群体则是社会活跃人群,集体学习、生活较多,导致疫情容易传播[13]。

2.2.4 住院率、死亡率和病死率

研究[3]认为,年龄小于5岁儿童的甲型H1N1流感的住院率是其它年龄组的2~3倍,甲型H1N1流感的住院率范围为从日本的2.9/10万(病毒集中散发在夏季)到阿根廷24.5/10万(病毒集中散发在冬季);南半球目前虽已经历流行高峰,但在冬季仍然具有相似的住院率,范围在10/10万~24.5/10万,远高于同期病毒传播活动强度较低的北半球,在巴西,部分的热带和亚热带地区报告住院率最低为8.8/10万;住院病人中需要重症监护的比例为10%~39%[15]。在气候比较温和的南半球,死亡率为1.8/10万~14.6/10万,由于不同国家死亡病例报道的准确程度存在差异,这个数值可能被低估,不同年龄组死亡率最高的则是50~60岁。20世纪3次流感大流行和季节性流感经历表明,患有潜在疾病、儿童和老年人群中病死率较高,本次甲型H1N1流感死亡病例中怀孕和患有代谢异常疾病是导致死亡的两大非常重要的危险因素[16]。目前,世界各国甲型H1N1流感平均病死率约为1.24%,我国病死率约为0.065%,约为世界平均水平的1/20。

3 防控策略与措施

3.1 防控策略

世界卫生组织等国际组织根据疫情发展,不断调整流感警告级别和防控策略,指导全球各国开展防控工作,4月27日和4月29日,WHO连续两次将流感大流行警告级别分别提高至4级和5级;6月11日,WHO将警告级别升至最高级别6级,宣布全球进入流感大流行阶段,疫情严重程度属于中等。同时建议各国从流感流行的准备阶段进入应对阶段,从对输入性病例的“围堵”转向对病人的诊断与治疗。随着疫情发展,世界卫生组织警告须防控甲型H1N1流感第2波疫情,做好流动人口、学校、托儿机构和社区甲型 H1N1流感预防控制工作,采取各种措施克服“防范疲劳”,应对可能到来的秋冬大流行。近期,随着北半球流感流行季节的到来,全球更加关注高危人群和重症病例的防治[17],同时随着各国甲型H1N1流感疫苗上市,应不断加大疫苗的研发和接种力度。

由于此次甲型H1N1流感大流行起源于北美,流行前期我国采取的防控措施主要以防控“境外输入性病例”为主,以延缓甲型H1N1流感发生本土流行的时间。随着我国境内本土感染病例所占的比例不断增大,病例数量急骤增多,提出坚持“外堵输入,内防扩散”的策略。目前,在本土病例占绝对优势情况下,我国的防治策略主要是:加发疫情的管理、重症病例的救治以及重点人群的疫苗优先接种。

3.2 防控措施

流感大流行的干预措施可分为药物性和非药物性干预措施。药物性干预措施包括疫苗和抗病毒药物, 特异性高,干预效果好,但数量有限,覆盖面小,特别是对于资源匮乏的国家,实现难度大;非药物性干预措施包括隔离、检疫、社会隔离、旅行措施、健康教育等,特异性和干预效果相对较弱,但易于实现,覆盖面广,也是阻止疫情蔓延的有效途径。

3.2.1 药物干预措施

3.2.1.1 甲型H1N1流感疫苗 甲型H1N1流感发生后有研究[14]表明:人群普遍缺乏对甲型H1N1流感的免疫力,尤其是青少年和儿童等高发人群,几乎没有免疫力,近年来生产的季节性流感疫苗对甲型H1N1流感几乎没有交叉保护。为此WHO积极推动甲型H1N1流感疫苗的研制,世界很多国家制定了本国相应的疫苗研发计划[18]。2009年7月20日中国国家食品药品监督管理局(SFDA)对10家具有季节性流感疫苗生产资质的企业,批准进行甲型H1N1流感疫苗的研制和临床试验。朱凤才等[19]的临床试验表明,我国甲型H1N1流感疫苗具有较好的安全性和免疫原性,达到或超过欧盟和美国相关标准。由于目前疫苗产量有限,无法实现广覆盖的接种目标,不同国家也制定优先接种人群[20],截止至2009年11月19日,全球大约有40个国家开展了甲型H1N1流感疫苗的人群接种工作,其中中国和澳大利亚是最早开展人群接种的国家。鉴于1976年“猪流感”疫苗在人群中接种后发生格林巴利综合征风险大大增加的教训[21],甲型H1N1流感疫苗上市后发生格林巴利综合征等罕见不良反应的监测尤为重要。

3.2.1.2 季节性流感疫苗 季节性流感疫苗包括H1N1、H3N2、B型3种流感亚型毒株成分。接种季节性流感疫苗可有效降低季节性流感病毒在人群间的传播水平,减少其与甲型H1N1流感病毒在人体内重配的概率,延缓潜在的毒力更强的新型重配流感病毒的出现。同时在季节性流感高峰来临之际接种季节性流感疫苗,减少季节性流感发病,可为甲型H1N1流感防控争取更多的人力和物力。

3.2.1.3 抗病毒药物 抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)和离子通道抑制剂(金刚乙胺和金刚烷胺)两类。WHO于2009年11月16日公布,在全球的甲型流感耐药性持续监测结果显示,多个国家发现对奥司他韦有耐药现象,但这些都是个案。美国对486株甲型H1N1流感病毒进行了离子通道抑制剂耐药性检测,100%耐药。M2蛋白是烷胺类药物作用的靶蛋白,其跨膜区5个氨基酸的改变可以使病毒产生对金刚烷胺类药物的抗性,新甲型H1N1病毒自产生之日起就具备对金刚烷胺类药物的抗性。因此,目前抗甲型H1N1流感的首选药物为奥司他韦(达菲),病人应在3 d以内用此药效果最佳。

为防止对抗甲型H1N1流感药物产生抗药性,不主张人群大规模使用抗甲型H1N1流感药物,药物预防只针对甲型H1N1流感密切接触者。随着疫情的不断扩大,美国等国对密切接触者和轻型病人不主张抗甲型H1N1流感药物。其他药物如中药、抗生素等可根据患者病情配合使用以增强患者抵抗力,防治合并感染。

3.2.2 非药物干预措施

3.2.2.1 隔离 早期识别并隔离患者能够降低传染性,延缓疫情蔓延,但是隔离有其局限性。在今年的全球流感大流行早期,中国对输入性病例采取隔离的方式进行管理,对甲型H1N1流感防控起到一定作用,但由于存在一定的隐性感染者和发病的潜伏期患者,因此所起的作用有限。

3.2.2.2 检疫 检疫可针对密切接触患者的个体、一组人群或整个社区,包括密切接触者检疫、暴露群体的检疫、大规模或整个社区甚至国境的检疫。针对1975年流感大流行, WHO认为各国在国境边界的检疫效果有限或无效[22]。因此,WHO推荐主要在流感大流行预警期实施追踪和随访密切接触者,大流行期检疫将不再有效或不具有可实施性。

3.2.2.3 社会隔离 所谓社会隔离是指通过减少人群接触机会,降低甲型H1N1流感在人群中的传播风险,减轻其影响而采取的各种措施,如关闭学校、限制公众集会等。日本在H1N1流感流行早期采取关闭学校、停课等措施后使得学校的续发率降低,在1%~5.3%范围内。WHO推荐的社会隔离措施包括:在大流行的任何阶段均建议有症状人群自愿居家隔离;关闭学校, 结合其他措施来减少儿童间的接触;采取全人群的措施减少成年人间的接触[23]。本次流感大流行全球多个国家采取此项措施,对延缓和控制疫情起到一定的效果。

3.2.2.4 旅行措施 旅行措施如旅行者建议、出入境筛查、疫区封锁等,WHO建议限制出入疫区者活动,对离开疫区的旅行者进行筛查。除某些岛屿国家外[24],不推荐对旅行者进行入境筛查。大流行第6阶段,建议出现病例国家的居民,如无必要,暂缓前往该国其他受影响的地区。疫情国可对离境旅行者进行出境筛查,然而,这些措施实施成本高, 对社会经济可能产生一定程度的负面影响,无症状人群携带病毒也可能逃脱筛查,因而并非完全有效。大流行的任何阶段,都不建议完全封闭国境边界。

3.2.2.5 健康教育和个人防护 通过大众宣传媒介等途径普及公民对甲型H1N1流感的知识,增强自我保护意识,搞好个人卫生与防护。对于健康人群应做到:维持健康行为,保持充足睡眠和饮水;尽量避免接触流感样病例,必须接触时采取个人防护措施(如戴口罩);注意个人卫生,经常使用肥皂和清水洗手;尽量避免外出尤其是前往人群密集的场所;保持家庭和工作场所、学校宿舍的良好通风状态。

4 甲型H1N1流感防治中的关注点

目前在全球范围内,新甲型H1N1流感在局部地区和国家仍呈现扩大和蔓延的趋势,结合以往流感大流行的流行特征有几点值得关注:(1) 应加强流感常规监测,及时地掌握病毒的感染谱变化。尽管在北美等地区的一些国家中,甲型H1N1流感病毒在甲型流感病毒构成中占有绝对优势,如除俄罗斯外的其它欧洲国家的甲型流感病例中99%都是H1N1型,但在其它地区的很多国家甲型H1N1构成比例相对较低,疫情仍呈扩大或蔓延的趋势;同时随着北半球2009~2010年度季节性流感流行季节的到来,流感流行整体呈现提前的态势。(2) 从现有的资料显示:新甲型H1N1流感病毒致死率类似于季节性流感,但鉴于疫情正处于流行过程中,病毒在流行过程中受到免疫压力等原因,可能在流行过程存在毒力改变而导致严重病例的增加。(3) 尽管目前该病毒对奥司他韦和扎那米韦较为敏感,但全球很多国家存在抗病毒药物滥用的现象,增加了病毒耐药性产生的机会。(4) 疫苗的应用在预防疾病传播和稳定社会方面起到决定性作用,但疫苗的生产能力以及疫苗的长期安全性更受关注。

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