咖啡因影响针刺镇痛疗效的机制研究

摘要：咖啡因是一种非特异腺苷受体拮抗剂，对A1及A2a受体拮抗作用明显。腺苷在针刺镇痛中扮演着重要的角色，日常咖啡因摄入对针刺镇痛可能产生影响，其机制与腺苷及其受体相关。

关键词：咖啡因；针刺镇痛；腺苷；A1受体；A2a受体

中图分类号：R245文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）05-0079-02

针刺镇痛机理研究表明腺苷及其受体起到重要作用。咖啡因作为辅助镇痛药与疼痛关系密切；是腺苷受体非特异性拮抗剂，可能通过腺苷及其受体参与镇痛。目前发现咖啡因逆转针刺镇痛效果，其作用机制却并不清楚。本文论述了咖啡因影响针刺镇痛的机制研究，为进一步的机理研究及指导临床提供了一定依据。

1针刺镇痛机制研究进展

世界卫生组织（WHO）列出40余种针灸适应症，疼痛是研究最深入病种之一。针刺镇痛机制研究，目前以神经机制（神经生理学、神经化学、神经解剖学）及非神经机制（结缔组织、局部生化改变）较多；另一方面针刺作用机制也可认为由局部、全身两个不同机制介导[1]。目前普遍认为来自穴位的针刺感觉和来自病变部位的疼痛感觉通过局部、中枢神经系统的交互作用，前者抑制了后者而产生镇痛效果[2～3]。

2针刺镇痛与腺苷及其受体的关系

Burnstock[4]提出嘌呤类物质及其受体参与电针镇痛的假说后，针刺镇痛与嘌呤类物质及受体开始进入研究者视野。嘌呤类物质主要包括三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、单磷酸腺苷及腺苷，腺苷在针刺镇痛作用中十分重要。

腺苷作为一种兴奋性神经递质，在中枢神经系统分布广泛。腺苷受体为G蛋白偶联类受体，主分为A1、A2、A33种，A2受体又分为A2a、A2b2种。A1受体与腺苷亲和力最高，A1与A2a受体在疼痛信号传递及调节中作用最强，A2b受体与腺苷亲和力最低，A2a受体与A3受体在炎症的调控中十分重要[5]。不同亚型的腺苷受体在疼痛中作用不同，A1及A2受体与疼痛呈正相关；A3受体激活导致疼痛行为[6～7]。

在确定腺苷及其受体在疼痛信号的传递及调节中发挥重要作用后，Goldman 等[8]发现穴位经腺苷A1受体激动剂处理后痛阈升高，疗效与电针效果相同。针刺能使穴位局部的腺苷含量明显增高，前扣带回兴奋性突触后电位降低即疼痛减弱；腺苷水解酶抑制剂能延长针刺镇痛的时间。腺苷A1受体基因敲除后，针刺镇痛效果则减弱。得出结论，电针可促使腺苷释放产生镇痛效应，腺苷及其A1受体，在针刺镇痛中起到了必要的作用。

针刺后阿片肽释放增加，从而促进腺苷的释放，进一步激活腺苷A1受体，抑制GABA 电流；而阿片参与针刺镇痛机理，GABA电流发挥抑制性作用，且阿片受体与A1受体分布区域部分重叠[9～10]。针刺激活的血清素类物质、儿茶酚胺类物质等，在内源性镇痛系统中起到重要作用。目前普遍认为腺苷及其受体在针刺中起到的作用并不是单一的，而可能与其他的镇痛机制相互作用，从而发挥整体效果。

腺苷A2a受体则在炎症中发挥出更大的作用，炎症中A2a受体可见明显上调，EA处理后出现下调的趋势；给予了拮抗剂后，受体表达增加，且阻断针刺镇痛，因此认为A2a受体信号参与了并且是针刺镇痛的必要条件。尽管对腺苷及其受体参与针刺镇痛的研究越来越深入，但不能完美解释针刺镇痛的原理。

3咖啡因与疼痛

咖啡因作为中枢神经兴奋剂，在某些饮料及食物中均可发现存在。按其摄入量大小可大致分为3层：低剂量（

咖啡因具有兴奋心肌、骨骼肌和中枢神经系统的作用，能抗氧化，舒张血管，松弛平滑肌；亦能振奋精神，增强警觉性及识别能力；对运动能力也有影响[13]。咖啡因常被作为辅助止痛药与其他止痛药一并应用在疼痛性疾病中。咖啡因在疼痛类疾病应用中以头痛为最多，低剂量咖啡因100mg（即日常摄入量）与止痛药同用，镇痛效果能得到明显提高[14～15]。咖啡因对不同类型疼痛作用不同，神经性疼痛需要大剂量应用，炎症性疼痛则需与其他止痛药合用。咖啡因大剂量短时间内使用镇痛效果明显，长期服用不仅对缓解疼痛效果不明显且停药后会产生疼痛的副作用。[HJ2.4mm]咖啡因能影响神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、5-羟色胺，这些神经递质在疼痛信号的传递及调节中起重要作用[16]。

此外，咖啡因是腺苷A1和A2a受体非特异性拮抗剂。咖啡因与A1、A2a、A2b腺苷受体亲和力较高，但对A3结合力较低，一般认为咖啡因主要与A1及A2a受体结合发挥作用。

目前咖啡因对疼痛的机制仍不明确，可能对针刺镇痛产生反转作用，其机制可能与腺苷及其受体有关。

4咖啡因对针刺镇痛的影响

针刺位局部组织内的ATP、ADP、AMP和腺苷含量升高，腺苷同样能提高针刺疗效，表明腺苷是针刺镇痛的重要内源性介质。针刺后，穴位局部释放的ATP能降解成ADP、AMP和腺苷，而腺苷能激活镇痛神经上的A1受体从而达到镇痛效果[17]。

实验证实急性咖啡因摄入能阻滞针刺或是腺苷的镇痛效果。在术后疼痛模型上，对比中西方使用咖啡因剂量高低，发现在慢性摄入咖啡因的前提下，以西方国家剂量给予咖啡因，出现明显的阻滞针刺镇痛效果；而中国剂量则并无此现象。鉴于咖啡因为腺苷受体非特异性阻滞剂，其对A1受体及A2a受体均有阻断作用，其阻断作用即可对针刺镇痛效果产生影响。早在1994年，就有实验发现咖啡因能影响电针镇痛效果，但此实验仅仅采用了急性摄入咖啡因的方法，并未对慢性咖啡因摄入是否影响针刺镇痛效果进行评估[18]。临床试验表明，治疗前小剂量的咖啡因（200mg）摄入能阻滞经皮电刺激的效果[19]。在对炎性痛模型针刺效果研究中，发现咖啡因使模型动物炎症更加严重，不仅如此，咖啡因处理后针刺抗炎镇痛效果被明显抑制。A2a受体激活可抑制免疫细胞活化，减少炎症抑制因子的释放，在炎症起到一个负反馈的作用。因此针刺对炎性痛作用机理，可能也与A2a受体相关[20]。

5小结

针刺镇痛的疗效确切，然而其影响因素繁多。目前实验表明腺苷及其受体在针刺镇痛效果中发挥着重要作用。咖啡因作为一种在世界范围内广泛使用的腺苷受体拮抗剂对针刺镇痛疗效也有一定的影响。

目前关于咖啡因对针刺镇痛效果影响的实验还不够深入，实验设计上也需要更进一步的完善。目前的实验中暂未见到剂量效应曲线，因此咖啡因影响针刺效应的最低剂量也无明确证据。而对针灸疗效影响时效、临床针刺治疗前是否需停用含有咖啡因的饮食、针刺前需要停用多长时间、针刺治疗结束后立即食用含咖啡因食物是否会对针刺疗效产生影响、恢复咖啡因饮食需要多长时间这些问题的研究尚不够全面，还需要进一步深入。[HJ]

参考文献：

[1]韩济生.针刺镇痛：共识与质疑[J].中国疼痛医学杂志，2011，17（1）：9-14.

[2]张香桐.针刺镇痛过程中丘脑的整合作用[J].中国科学，1973，16（1）：28-52.

[3]张吉，张宁.针刺镇痛机制的探讨[J].中国针灸，2007，2（1）：71-75.

[4]Burnstock G Acupuncture：anovel hypothesis for the involvement of purinergic signaling[J].Med Hypo，2009，73（4）：470-472.

[5]Fredholm BB，IJzerman AP，Jacobsonet KA，et al，International Union of Pharmacology，XXV.Nomenclature and classification of adenosine receptors[J].Pharmacol Rev，2001，53（4）：527-552.

[6]Sawynok J，Reid AR，Caffeine inhibits antinociception by acetaminophen in the formalin test by inhibiting spina adenosine A1receptors[J].Eur J Pharmacol，2012，674（2/3）：248-254.

[7]Zhao ZQ，Neural mechanism underlying acupuncture analgesia[J].Prog Neurobiol，2008；85：355-75.

[8]Goldman N et al，Adenosine A1 receptors mediate local anti-nociceptive effects of acupuncture[J].Nat Neurosci，2010，13：883-888.

[9]朱丽霞，黎春元，吉长福，等，脊髓γ-氨基丁酸参与针刺镇痛[J].针刺研究，1986，11（2）：126-131.

[10]朱丽霞，叶燕燕，莫孝荣，等.脑内GABA 参与针刺镇痛的受体机制[J].针刺研究，2001，26（3）：200-202.

[11]Harland BF，Caffeine and nutrition[J].Nutrition，2000，16（7/8）：522-526.

[12]Frary CD，Johnson RK，Wang MQ，Food sources and intakes of caffeine in the diets of persons in the United States[J].J Am Diet Assoc，2005，105：110-113.

[13]Smith A.Effect of caffeine on human behavior[J].Food Chem Toxicol，2002，40（9）：1243-1255.

[14]Sawynok J.Caffeine and pain[J].Pain，2011；152：726-729.

[15]Derry CJ，Derry S.Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，3：CD009281.

[16]张羽冠，申乐，许力，等.咖啡因对急慢性疼痛的调控及其可能的机制[J].中国医学科学院学报，2014，36（6）：697-700.

[17]Liu C，Zhao F，Zhu L，Involvement of purines in analgesia produced by weak electro-acupuncture[J].Zhen Ci Yan Jiu，1994，19：59-62，54.

[18]Takano T，Chen X，Luo F，et al.Traditional acupuncture triggers a local increase in adenosine in human subjects[J].J Pain，2012，13：1215-1223.

[19]Marchand S，Li J，Charest J.Effects of caffeine on analgesia from transcutaneous electrical nerve stimulation[J].New Eng J Med，1995，333：325-6.

[20]柳国英，李晓佩，李方，等.腺苷受体拮抗剂-咖啡因对CIA大鼠针刺抗炎作用的影响[J].中华中医药学刊，2012，30（4）：879-882.