透明质酸钠关节腔内注射对膝骨性关节炎患者关节滑液中细胞因子水平的影响及疗效观察

[摘要]目的 探讨透明质酸钠关节腔内注射对膝骨性关节炎（OA）患者关节滑液中细胞因子水平的影响及疗效观察。 方法 70例膝关节OA患者随机分为透明质酸钠组和对照组。透明质酸钠组予以关节腔内注射透明质酸钠2.5 mL/次，每周1次，连用4周。对照组予以口服芬必得胶囊0.3 g，2次/d，连用4周。 结果 治疗4周后，透明质酸钠组关节滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平下降的幅度明显优于对照组（P

[关键词] 骨性关节炎；膝；透明质酸钠；关节腔内注射；细胞因子

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）20-0065-03

骨性关节炎（osteoarthritis， OA）是中老年人常见的退行性骨软骨疾病，主要临床表现为受累关节肿胀、疼痛和功能障碍，好发于膝关节。近年来随着人口的老龄化，OA的发病率迅速上升，已成为老年人关节疼痛的主要原因[1]。OA病因及发病机制迄今国内外尚未完全阐明，近年来研究发现多种细胞因子在OA的发生、发展、治疗及预后中起极其重要作用[2]。以往膝关节OA的治疗以非甾体类消炎镇痛药为主，近期疗效较佳，但远期疗效较差，且存在难以避免的较重的消化道反应，患者常难以接受[3]。近年来研究发现透明质酸钠关节内注射治疗膝关节OA的具有较好的临床疗效，不良反应轻，但其对关节滑液中细胞因子水平的影响国内外报道较少[4]。本研究观察了关节腔内注射透明质酸钠治疗膝关节OA对关节滑液中细胞因子白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）和白介素-8（IL-8）水平的影响，并进行疗效及安全性观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2012年8月我院骨科收治的膝关节OA患者70例。纳入标准：均符合2007年中华医学会骨科学分会制定OA诊治指南中的标准[5]。排除标准：①严重胃病、结缔组织病、风湿免疫性疾病、血液肿瘤性疾病及内分泌代谢疾病；②严重的心、脑、肝和肾等脏器功能障碍。采用随机数字表将纳入患者分为透明质酸钠组和对照组，每组35例。两组患者的性别构成、年龄分布、病变部位和病程时间等方面比较均无明显统计学差异（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法

透明质酸钠组予以关节腔内注射透明质酸钠。具体方法：常规取坐位，膝关节屈曲900位，取髌上囊下外侧穿刺入路，常规消毒皮肤，2%利多卡因局麻后行关节腔穿刺，抽吸无回血，如有关节积液者尽量抽尽积液，注入透明质酸钠（常州药物研究所生产，规格：25 mg/2.5 mL，批号：091003）2.5 mL/次，每周1次，连用4周。对照组予以口服芬必得胶囊（中美天津史克制药有限公司，规格：0.3×20片，批号090823）0.3 g，2次/d，连用4周。观察并比较两组患者治疗前和治疗4周后关节滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平的变化，并进行临床疗效及安全性观察。

1.3 观察指标

1.3.1 关节滑液中细胞因子水平的测定 采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测关节滑液中IL-1、IL-6及IL-8水平，试剂盒由北京军事医学科学院提供，按试剂盒说明书进行实验操作。

1.3.2 疗效评价标准[6] 治疗后停药1周进行近期疗效评估。关节炎症表现分为三等，分别为消失、减轻、不变或加重，关节指数分为6个等级，分别为0分，1～4分，5～7分，8～10分，11～13分和≥14分。临床缓解：治疗4周后关节炎症基本消失，关节指数为0分；显效：治疗4周后关节炎症显著改善，关节指数进步>3个等级；有效：治疗4周后关节炎症较前有所减轻，关节指数进步1～2个等级；无效：治疗4周后关节炎症及关节指数进步未达上述标准。

临床总有效率为临床缓解率、显效率和有效率之和。

1.4 统计学分析

采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后关节液中IL-1、IL-6和IL-8水平的变化

两组患者治疗前关节液中IL-1、IL-6和IL-8水平比较无明显统计学差异（P>0.05）。治疗4周后，两组患者关节滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平均较前明显下降（对照组治疗前后t=2.29、2.37、2.41，P

表2 两组患者治疗前后关节液中IL-1、IL-6和IL-8水平的变化

（x±s，pg/mL）

注：与同组治疗前相比，*P

2.2 两组患者治疗后临床疗效比较

两组患者治疗后停药1周进行疗效分析，透明质酸钠组的临床总有效率明显优于对照组（χ2=7.65，P < 0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗后临床疗效比较[n（%）]

注：与对照组比较，**P

2.3 两组患者治疗过程中药物不良反应观察

透明质酸钠组治疗过程中出现药物不良反应4例，其中局部关节肿痛3例，皮疹1例。对照组治疗过程中出现药物不良反应13例，其中上腹部不适7例，恶心4例，腹泻1例，皮疹1例。上述不良反应的症状均较轻，经对症处理后症状缓解。透明质酸钠组的治疗过程中药物不良反应的发生率明显低于对照组（χ2=6.29，P

3 讨论

膝关节OA的病因及发病机制十分复杂，迄今为止国内外尚未完全明确，大多数学者认为细胞因子介导的关节软骨的损伤与修复在膝关节OA发病机制中起着及其重要作用[7]。IL-1主要由单核巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞分泌，主要通过与软骨细胞膜上IL-1受体发生结合，干扰软骨正常代谢，加快软骨基质的降解，并能抑制透明软骨特征性Ⅱ型胶原的合成，促进关节软骨的破坏。IL-1是参与膝关节OA的主要细胞因子，与其病情的严重程度及病情的发展呈正相关[8]。IL-6主要由Th2淋巴细胞分泌细胞因子，可促进膝关节OA患者软骨基质的破坏和降解，并抑制软骨细胞的合成，从而形成恶性循环，是判断膝关节OA软骨破坏程度及病情活动程度主要指标[9]。IL-8主要通过软骨细胞合成前列腺素和胶原酶，加重关节软骨破坏；同时促进软骨细胞合成并金属蛋白酶，引起关节软骨的降解，在膝关节OA发病机制中起着极其重要作用[10]。IL-1、IL-6和IL-8等细胞因子之间相互协调作用，共同参与细胞因子之间的网络调节，既促进软骨细胞的降解，又抑制软骨细胞的合成，共同参与膝关节OA的发生、发展及预后过程[11]。

透明质酸钠是关节滑液和软骨的重要组成部分，具有关节、营养和修复关节软骨的作用。膝关节OA患者由于关节滑液中透明质酸钠的浓度及含量均低于正常，改变了滑液的生物学功能，损伤软骨的完整性，引起关节的肿胀、疼痛和功能障碍。通过关节腔注射补充外源性透明质酸钠，可提高关节腔内透明质酸钠的浓度及含量，修复已破坏的生理屏障，改善关节的活动功能，促进滑膜细胞合成自身透明质酸钠修复软骨，从而有效维持关节软骨结构和功能完整性，达到治疗膝关节OA 的目的[12，13]。徐锋等[14]通过动物研究发现透明质酸钠关节腔内注射治疗兔膝关节OA安全有效，能明显减少关节液中TNF-α、IL-6和 MMP-3的表达水平，减少关节软骨的降解破坏，促进关节软骨的合成与修复，改善关节功能。丁元洪等[15]研究发现透明质酸钠关节腔注射治疗膝关节OA具有较好的临床疗效及安全性，可明显降低关节滑液中IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等细胞因子水平，抑制关节软骨降解，产生关节保护、营养和修复作用。本研究发现治疗4周后，两组患者关节滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平均较前明显下降，且透明质酸钠组下降的幅度明显优于对照组。提示透明质酸钠关节腔注射治疗膝关节OA能降低关节滑液中IL-1、IL-6和IL-8等细胞因子水平，减少关节软骨的降解破坏。同时还发现透明质酸钠组的临床总有效率明显优于对照组，透明质酸钠组的不良反应发生率明显低于对照组（P

总之，透明质酸钠关节腔内注射治疗膝关节OA的疗效确切，促进膝关节功能的恢复，安全性较好，作用机制与其降低关节滑液中IL-1、IL-6和IL-8等细胞因子水平，减少关节软骨的降解破坏密切相关。

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（收稿日期：2013-05-06）