小檗碱降血糖机制的研究进展

摘要：目前糖尿病已成为世界三大疾病之一，开发安全有效的药物治疗此病已成为学者们研究的热点。传统中药黄连所含的小檗碱降血糖效果明显，但对小檗碱的降糖机制尚有不同见解。本文综述了小檗碱的降血糖机制，为进一步开发研究小檗碱类药物提供理论参考。

关键词：小檗碱；糖尿病；机制；进展

中图分类号：R977.1+5文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)03-0069-03

Progress on Hypoglycemic Mechanism of berberine

CHEN Hong-yuan1, MING Zhi-qiang1, XIE Jia-le2, NIU Xiao-hua1, YANG Yong1

（1.College of Pharmaceutical Sciences; 2.College of Food Science, Southwest University, Chongqing 400716,China）

Abstract：Diabetes mellitus(DM) has become one of three most dangerous diseases at present and the development of safe and effective therapeutic drugs also has been a research hot spot. The recent studies show that the berberine extracted from the traditional Chinese medicine Coptis chinensis Franch. had obvious hypoglycemic effect. But there are different opinions on the hypoglycemic mechanism of berberine. This article summarizes the hypoglycemic mechanism of berberine in order to provide theoretical reference for the further development and research on berberine.

Key words：berberine;diabetes mellitus;mechanism;advance

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素的绝对或相对不足，或是拮抗胰岛素的高血糖素过多，导致血糖过高，出现糖尿，进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱，综合表现为一种代谢紊乱的疾病。DM属中医“消渴”范畴，是一种严重危害人类健康的疾病。人群发病率为1 %～5 %，与癌症、心血管疾病一起被视为世界性3大疾病。

中国药典2005年版一部收载的黄连为毛茛科(Ranunculaceae)植物黄连(Coptis chinensis Franch)、三角叶黄连(Coptis deltoidea C.Y.cheng et Hsiao)及云连(Coptis teeta Wall)的干燥根茎。黄连味苦、性寒，主清胃火，入心、肝、胃、大肠经，具有清火燥湿，泻火解毒的功效。在《全国中成药品种目录》中，以黄连作为原料的中成药品就有108种。

小檗碱是存在于黄连中的主要生物碱类药效成分，所以又称黄连素，含量约为7 ％～9 ％。小檗碱属季铵型生物碱，为两个异喹啉环稠合而成，分子式为C20H19O5N，为黄色针晶或核晶，其盐酸盐为黄色结晶性粉末、无臭、味极苦，因此多制成糖衣片剂。

小檗碱具有多种药理作用，近年临床用于治疗Ⅱ型DM取得了较好的效果。本文就其降血糖作用机制作一综述，以为进一步研究提供理论参考。

1小檗碱的降糖机制

1.1促进胰岛β细胞修复

小檗碱对胰岛β细胞的修复具有促进作用。闫秀敏等[1]的研究表明，小檗碱的修复功能可致胰岛素释放增加，抑制糖原异生，促进糖酵解，从而产生降血糖作用，同时具有胰岛β细胞的再生功能。唐玲光[2]认为，小檗碱可抑制糖原异生，促进外周组织的葡萄糖酵解，具有抗升糖激素的作用，促进胰岛β细胞再生和功能的恢复，提高抗病力等。胰岛素对小檗碱的降糖作用没有明显的影响，小檗碱不是代替胰岛素直接降血糖。因此，它是从根本上解决了人体胰岛素缺乏，体现了中药治本的理念。

1.2增加肝细胞的葡萄糖消耗量

DM治疗药物的一个研制热点是开发胰岛素增敏剂，现已用于临床的代表药物有罗格列酮和二甲双胍等。罗格列酮属噻唑烷二酮类，它发挥降糖作用必须有胰岛素作为辅因子，二甲双胍的降糖作用与胰岛素无明显关联。小檗碱的作用特点和二甲双胍类似，应属胰岛素增敏剂范畴，临床可用于糖耐量异常(IGT)和轻度高血糖患者[3]。

郑洪艳等[4]的研究表明，小檗碱5～100 μmol/L可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加32 %～60 %，其降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低，但没有刺激βTC3细胞分泌胰岛素的作用。文献报道[5,6]，小檗碱的降糖作用并非是因刺激了胰岛素分泌，而是通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用，即通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量，进而抑制了血糖升高。

1.3显著改善胰岛素抵抗（IR）、纠正脂质紊乱

脂肪组织是胰岛素的重要外周靶器官，在胰岛素抵抗和Ⅱ型DM发病中起重要作用。文献报道，小檗碱有显著的胰岛素增敏和降低血清游离脂肪酸（FFA）的作用，并能降低高脂大鼠的血糖[7]。高从容等[8]研究了大鼠的胰岛素敏感性（K值），方法是在灌服小檗碱前后做葡萄糖-胰岛素耐量试验。测量结果表明，高脂饮食能使大鼠对胰岛素产生抵抗，而小檗碱有增加胰岛素敏感性的作用。殷峻等[9]的研究显示，小檗碱显著降低了血清FFA，使普食鼠、高脂鼠和DM鼠的FFA分别下调14 ％、24 ％和20 ％，小檗碱还使高脂鼠的甘油三酯（TG）降低57 ％，用于正常鼠和DM鼠，其TG亦有降低的趋势。FFA和TG都是导致IR的重要因素，小檗碱可能通过降低FFA和TG增强机体的胰岛素敏感性。宋菊敏等[10]的研究也证实，黄连及其所含的小檗碱能提高胰岛素受体结合力，改善IR。

小檗碱的胰岛素增敏疗效可能部分归功于其对脂代谢的调节。周丽斌等[11]指出，小檗碱的体外降糖效果比体内显著，表明小檗碱在体内的作用受到了某些因素的限制。同时指出，小檗碱在体内所起的降糖和纠正脂质代谢紊乱的作用可能是基于对脂肪细胞的直接作用。陆付耳等[12]将黄连解毒汤于应用DM大鼠，8周后，DM大鼠空腹血糖显著降低、糖耐量作用显著改善；黄连解毒汤既能降低总胆固醇（TC）、TG、脱辅基蛋白B（apoB）, 又能升高高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、apoA I。Ⅱ型DM患者TG明显升高, 黄连解毒汤降低TG的作用尤为明显, 可使模型组大鼠TG降低22.2 %, 接近正常对照组，提示黄连解毒汤治疗Ⅱ型DM可改善脂质代谢紊乱，预防心血管并发症。

1.4影响脂肪细胞糖转运

降血糖的途径很多，抑制葡萄糖吸收及促进体内葡萄糖代谢是其中两种方式。周丽斌等[13]做了体内葡萄糖消耗和葡萄糖转运试验，0.1～200μmol/L小檗碱使3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖消耗量显著增加，呈剂量依赖关系，该作用不需要胰岛素存在；0.1～10 μmol/L小檗碱使脂肪细胞的葡萄糖转运显著增加，但小檗碱浓度达到50 μmol/L时转运能力显著降低，表明抑制了葡萄糖转运，可能是对脂肪细胞产生了毒性。葡萄糖的转运时效显示，小檗碱作用2 h后，脂肪细胞的葡萄糖转运显著增加，12 h后作用渐趋最大，但其作用速度远不如胰岛素，推测两者对葡萄糖转运的机制有所不同。

文献报道，胰岛素刺激Glut4（葡萄糖转运子4）的转位主要通过磷脂酰肌醇激酶PI3-K和c-cbl相关蛋白(cbl-associated protein，CAP)两条途径，现已证明噻唑烷二酮类药物只有在胰岛素的作用下，才能通过调控CAP基因的表达增加胰岛素的敏感性。小檗碱则在没有胰岛素的作用下，即能显著增加3T3-L1脂肪细胞葡萄糖的基础转运率和消耗量，且比胰岛素增加细胞葡萄糖消耗量的作用更强，即使有超量胰岛素存在，仍能增加胰岛素的降糖作用。表明小檗碱的降糖作用可能是在胰岛素受体后，胰岛素刺激Glut4转位的某一中间环节受小檗碱作用，从而促进了葡萄糖转运，增加了糖代谢。

1.5抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶的活性

小檗碱的降血糖作用可能不是在它被吸收后产生的，而是像阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂那样在肠道起作用，通过某种机制影响葡萄糖的吸收，从而起到降低血糖、改善DM症状的作用。Fu 和Xiong 等[14-16]研究了小檗碱的吸收，结果表明小檗碱在肠道内几乎不吸收(2.5 h吸收量5 %)，但能有效抑制小肠上皮细胞上二糖酶的活性。其抑制蔗糖酶活性的ID50为1.830 mg/L，对麦芽糖酶也有抑制作用，但无明显的剂量关系。小檗碱对于葡萄糖在Caco-2细胞上的摄取也有一定的抑制作用，Yin等[17]也作了相关研究，结果基本一致。

潘国宇等[18]的研究表明，Caco-2细胞对不同糖源的摄取不一样。以葡萄糖为糖源时，小檗碱仅使细胞葡萄糖的摄取量略有下降，如以二糖为糖源，小檗碱可以显著减少细胞摄取葡萄糖。这进一步表明小檗碱对于肠道糖类吸收的影响可能主要集中在淀粉酶和二糖酶的环节上。

1.6抑制α-糖苷酶

小檗碱是一种新型α-糖苷酶抑制剂。由于阿卡波糖等经典α-糖苷酶抑制剂抑制碳水化合物的吸收，肠道菌群发酵会产生腹痛、腹泻等副作用；而小檗碱自身具有一定的杀菌抑菌作用，有效地避免了这种副作用的发生[19]。

此外，小檗碱与其他抗DM药物联合使用, 治疗和预防Ⅱ型DM应有较好的作用。现已有文献报道，小檗碱和格列苯脲联合使用可减少后者用量，提高疗效[19]。

2小檗碱的动物实验研究

近年小檗碱在临床上用于治疗Ⅱ型DM取得了较好的效果。张明[20]给正常小鼠静脉注射四氧嘧啶，使血糖升高后再灌服小檗碱50 mg/（kg・d），显著降低了四氧嘧啶所致DM小鼠的血糖。谢琳等[21]用2％羧甲纤维素配制成25 mg/mL 的小檗碱混悬液灌胃，与正常对照组比较，DM组大鼠血糖、血胰岛素水平明显升高（P

3结语

近年，对小檗碱的应用研究颇多，表明单味中药生物碱的降血糖作用及其临床治疗Ⅱ型DM研究取得了很多成果。但是，还存在一些问题，如对Ⅰ型DM的治疗，中医药尚未有很好的方法。在治疗Ⅱ型糖尿病方面虽有一定的优势，但多数是与西药合用辅助治疗，且剂型单一。因此，首先需更深入地进行药效学研究，进一步阐明降糖机制，为治疗Ⅱ型DM指明方向；其次，除了提取单体，还需加速产品开发，突破传统剂型，与现代新剂型结合，开发出有效治疗DM的新药，以使中药进入国际市场。

小檗碱的研究只是中药生物碱治疗DM的开端，今后的研究更要加强，运用现代科技手段进行有效药物的作用机制研究，找出具体作用位点，以促进中医药用于DM的防治。

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