胃癌组织EGFR相关信号传导通路研究进展

【摘要】 胃癌患者癌组织及血清中表面生长因子的浓度明显增高，较其他肿瘤显著，表明其在胃癌的发生发展中发挥重要的作用。HER2/neu的基因扩增可能是关系胃癌患者预后的一个独立因素。

【关键词】胃癌；表面生长因子；HER2/neu

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，胃癌病因相当复杂，与年龄、性别、社会经济状况、卫生水平及环境危险因素等有关，但这些因素最终都在不同阶段作用于不同基因及调控因子，引起相关基因结构及表达水平改变，最终导致胃癌的发生与发展。目前，在肿瘤基因水平寻找有效的分子诊断及治疗靶点是胃癌的研究热点。

1 EGFR相关异常信号传导与肿瘤发生、发展的关系

1.1 表皮生长因子（EGF）是一种具广泛生物学活性的细胞因子，存在于人体组织和细胞外液，与多种肿瘤的发生和发展有密切关系。EGF的生物学作用是通过与其受体的结合而发挥。EGF受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面蛋白，普遍表达于人体的表皮细胞和基质细胞，并在人类多种肿瘤中存在高表达，EGFR家族包括4个成员，ERBB1/EGFR，ERBB2/HER2，ERBB3，ERBB4，与配体结合后导致胞内酪氨酸激酶区激活，使酪氨酸发生磷酸化，将信号传入细胞内，与细胞内的多条信号通路有关，是信号传导通路中的枢纽分子。已有众多证据表明，EGFR酪氨酸激酶受体家族在一系列恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，它与促进肿瘤生长、肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制等方面有关［1］。在动物实验和人体肿瘤的研究中发现，由于EGFR及其配体的表达失调所致的异常信号转导与肿瘤的生长、迁移、耐药及靶向治疗有关。

1.2 国内外的研究表明胃癌患者癌组织及血清中EGF的浓度明显增高，较其他肿瘤显著，表明其在胃癌的发生发展中发挥重要的作用，但对于EGFR在胃癌中的表达则报导不一，存在争议。研究表明EGFR的过度表达与和肿瘤的发生、发展关系密切，在胶质细胞瘤、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中有过度表达，其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。研究表明在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、结直肠癌、胰腺癌、肝胆系统肿瘤、乳腺癌和卵巢癌、神经胶质瘤等多种肿瘤组织中表皮生长因子受体基因酪氨酸激酶区有突变，突变位点为外显子18、19、20和21［2］。Kim MA等研究认为EGFR的过度表达与肿瘤患者的年龄、临床分期、肿瘤细胞分化程度密切相关，中、低分化腺癌EGFR阳性率明显高于高分化腺癌，与低分化腺癌发生有密切关系。而陈斌等研究认为EGFR蛋白表达与胃癌患者的性别、年龄、肿瘤大小、部位、分化程度无相关性，而与胃癌的浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床分期相关。但国内外研究表明胃癌EGFR的高表达与患者的生存率有关，预示预后差。

2 突变型EGFR与肿瘤发生、发展的关系

2.1 许多肿瘤中有突变型EGFR存在,现已发现许多种EGFR突变型，突变型EGFR的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活；细胞凋亡的抑制等有关。EGFR vⅢ是肿瘤中最常见的一种突变体，它在许多肿瘤中表达。在EGFR vⅢ阳性的细胞中有PI 3K、c Jun和JNK的持续激活,其可能是由于细胞内酪氨酸蛋白激酶持续活化所致。目前国内外尚未见EGFR vⅢ在胃癌表达的相关报道。

2.2 ErbB2是ErbB(ErbB1 4)家族的一员，在许多肿瘤中高表达,现已成为这些肿瘤预后不良的标记物之一。关于ErbB2在胃癌中表达的报道不尽相同，有报道，ErbB2的表达与患者或肿瘤的特点没有关系。在各型胃癌中，ErbB2选择性的在肠型胃癌中高表达，但并不是所有的肠型胃癌都有ErbB2的高表达，而且肠型胃癌的基因扩增率要高。因此，HER2/neu的基因扩增可能是关系胃癌患者预后的一个独立因素。

2.3 研究表明HER2/neu突变在胃癌中很少见，但抗HER2/neu的抗体曲妥单抗在过表达ErbB2的胃癌细胞中也有治疗作用。ErbB2高表达的胃癌患者有可能会成为吉非替尼和曲妥单抗的治疗对象。因此HER2/neu有望成为治疗胃癌的一个新靶点的研究为现在胃癌研究的一个热点及趋势。

参考文献

［1］ 邹赛英,刘旭明,唐新萍.胃印戒细胞癌组化、免疫组化与超微结构的观察.西北国防医学杂志,2000,21:137.

［2］ Aznavoorian S,MurphyAN,StetlerStevensonWGet al.Molecular aspects of tumor cell invasion and metastasis.Cancer,1993,71:1368.