金鸡纳到青蒿素 从“神药”到科学

中国科学家屠呦呦在今年10月获得了诺贝尔生理学或医学奖：她发现了青蒿素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。她也由此成为了首获科学类诺贝尔奖的中国人。

屠呦呦的获奖，无疑振奋了中医学界，因为屠呦呦是从中医典籍中获得的灵感，而且青蒿素也是从中药材中提取出来的。但是，这样的认识似是而非。如果人们从屠呦呦的科研成果中只得出一个“中药有用”的结论，则是让人遗憾的。青蒿素的发现，本质上是一种科学发现，它的提取和实验过程，并最终发现的分子式，这些核心的要素，是中医学里所没有的。屠呦呦获奖给我们的提示或许是，中医或中药的复兴，必须在现代科学的指引下才能发扬光大。

金鸡纳抗疟疾

在漫长的人类历史上，疟疾一直是最主要的传染病之一，中国人也一样面临着它的威胁。

从语言的角度看，“疟疾”有酷虐之病的意思。《释名》中有说：“疟，酷虐也。”《说文解字》亦称：“疟，热寒休作。”古人称呼疟疾的叫法有很多，最初记载见于《黄帝内经・素问》。当然还有其他俗名，比如寒热病、发冷病、脾寒病、打脾寒，发疟子、半日子、发半日、打摆子、做老爷、卖柴病、子母疟、子午疟等等。此外，广西管它叫羊毛痧，云南、贵州叫瘴气，此外又有虾蟆瘴、泥鳅瘴、蝴蝶瘴等名称。

这些叫法，本质上说明了当时的人对这种病束手无策，只能从症状上描述，或从地域的角度解读，人而病因则只有各种猜测。古人起初习惯于将一切找不到源头的疑难杂症归咎于鬼神，他们往往认为这种病是由“疟鬼”入侵人体而引起，而且中外皆有这样的说法。

根据中医文化史学者范家伟的研究，“疟鬼入侵”观念的出现至少可以追溯至汉代，并且一直到唐代都在人们的生活中发挥重要影响。“从汉代伊始，疟鬼是令人患疟的鬼物，起初疟鬼只视为小儿鬼。魏晋以后，对于疟鬼的观念起了变化，从小儿鬼一变而成众多枉死鬼，并且按十二时辰发作而有不同的枉死鬼。”

当然，古人凭借经验，慢慢也认识到了疟疾与湿热气候之间的关系。隋代医家巢元方在《诸病源候论》中指出疟疾“生于岭南，带山瘴之气，其状发寒热，休作有时，皆由山溪源岭瘴湿毒气故也”。根据陕西师范大学于赓哲教授的研究，唐人对疟疾极为恐惧，这甚至影响到其“居高避湿”的建筑理念。随后，明代张景岳的《景岳全书》明确了疟疾是人受到了“疟邪”所致。因此，除了鬼神致病外，中医普遍认为疟疾是因外受疟邪、瘴毒而起。

在世界范围内，情况也是如此――直到人们发现金鸡纳。在中国，第一个服用金鸡纳抗疟疾的，有说法是康熙皇帝。康熙信任西医，多次由耶稣会传教士罗德先治病见效。1693年，康熙患疟疾，服御医药无效。法国传教士洪若翰、葡萄牙传教士刘应等献上金鸡纳（cinchona），康熙服用后疟疾速愈，金鸡纳从此被尊奉为“圣药”。

当然，“金鸡纳”并不是欧洲医学的发现。欧洲自己的本草药物研究，要等到1785年维瑟林的《毛地黄综述》出版，才算是有了第一种“科学”灵药。“金鸡纳树皮”本来是秘鲁印第安人的土著药物。耶稣会教士在1632年左右从新大陆引入西班牙。60年后，传教士就将此药呈奉给康熙，基本上是“与世界同步了”。但是他们谓之“西洋”圣药，则是胡说八道，其实它是与中草药无异的草药，并非科学实验产物。

“金鸡纳”最初只是土著本草，但到了19世纪，经过大量新兴的科学研究，它的有效成分奎宁（quinine）成为有现代科学根据的治疟疾药。先是1820年法国化学家皮埃尔・佩尔蒂埃与约瑟夫・卡文图从“金鸡纳”分解出有效成分奎宁和金鸡宁两种活性生物；1880年外科医生阿方斯・拉韦兰在阿尔及利亚用显微镜观察到疟疾病人血液的疟原虫；1944年哈佛科学家罗伯特・伍德沃德与威廉・德林第一次成功以人工方法合成奎宁。这些化学、药物学，病理学的发现，令原始的“金鸡纳”进化为治疟疾的现代医药。

“金鸡纳”的故事，可用以说明中西医学在19世纪是如何分道扬镳的。在这之前，虽然西医的解剖学、生理学已远远超前于中国，但单就治疗而言，西医并不比中医更有办法。威廉・卡伦（1710-1790）是18世纪最重要的医学家，他撰写了一系列疾病分类学的专著，其贡献与隋代巢元方的《诸病源候论》相似。但他的治疗方法无非是放血、催泻和催吐，以及一些解热发汗药。对于大部分疾病的治疗，卡伦是“毫不掩饰地悲观”。在十七、十八世纪，有效的治疗仍主要是像毛地黄和金鸡纳这些本草。而单就本草药物而言，当时的西方医学还并没有出现可与我国的李时珍在1578年所写成的《本草纲目》相比的学术著作。

“金鸡纳”与疟疾的科学研究，是19世纪西方医学科学发达的缩影。它先是从经验出发，找到有效的药物，进行提炼，分解出有效成分，最后可以人工合成，达到量产和推广。其中，伴随着大量观察（显微镜）和实验，这些都和现代科学的发展息息相关。

有证据表明，在光绪十六年（1890年），北京爆发了一场疟疾，夺去了很多人的生命。掌管大清海关的英国人赫德给国内写信抱怨说：“如果我必须在这里再过一个冬天，我想请您前来北京住上半年，让您沾沾这里的尘埃，并且呼吸呼吸使馆的空气。”这个冬天很暖，但也正因为这样，疟疾才得到了大面积的传播。不过，在当时的文献中，并没有使用“疟疾”这个词，更多的是“瘟”“冬瘟”。

这场灾难中，有些官员也倒下了，其中就包括李鸿章的女婿张佩纶。12月7日，张佩纶“忽觉疲不支，饭后洗漱即枕，后胃气郁勃，起于腹中……五夜不能合目。”李鸿章建议他看西医，服用金鸡纳霜。张佩纶遂连续服用金鸡纳霜，到29日热退病清，身体康复。金鸡纳霜是从原产于秘鲁的茜草科植物金鸡纳树皮研磨出来的粉末，经传教士发现带往欧洲并流传世界各地，是当时治疗疟疾最有效的药物。传教士李提摩太在回忆录中也提到他给病人服用这种药的事情，因为见效快，获得了华北农民的信任。

523计划

1965年，越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾却成了胜利的第三方――疯狂交战的双方中，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。

疟疾病原疟原虫是一种真核生物。它潜于雌蚊体内，雌蚊叮人时，它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进，首先侵入肝细胞，以肝细胞质为营养，在肝细胞内发育和裂体生殖，然后逸出坏死的肝细胞，钻入红细胞，再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂，加之裂殖子代谢物释放到血液里，引起人体一系列生理反应，高热、寒战、贫血、脾肿大直至死亡。这是一种古老的疾病，蚊虫肆虐处，总有它的魔影，当年罗马大军将近一半的兵马因疟疾死在印度的雨林里。

对付疟疾，原有奎宁类药物。此药临床实用于1947年，初期疗效不错。十几年下来，一些疟原虫对该药产生了强烈的抗药性，而新药又没跟上，疟疾重新称霸于雨林。为战胜此役中的疟疾，美国投入巨额科研经费，并动员西方各国的制药力量，研制抗疟疾的新药。

相比之下，越南军队连一点奎宁类的药物也没有，战争摧毁了这个国家的经济，越南政府唯一的办法，就是向中国紧急求援，恳求中方派出医疗队，同时帮助解决抗疟药物。当时中越关系是“同志加兄弟”，1964年，主席对越方求援作出批示，总理随即下令，以军工项目的名义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。

中国军事医学科学院立即行动起来。该院科研人员中、西医并进，一是以现有奎宁类西药为基础，力求合成出新药；二是研发中药“常山碱”。两年下来，两条路皆为死胡同――研发西药是西方国家的强项，美英法德比瑞所有大药厂加起来开发不出有效的抗疟西药，基础薄弱的中国想在西药研发上有所建树谈何容易？再就是选材失误，常山碱被发现毒性太大，不宜使用。越南战场医疗抢救上频频告急，1967年5月23日，总理再次就研发抗疟新药问题作出批示，并在军事医学科学院内特设了一个“523办公室”，要求要调动全国的力量，大打一场研发抗疟新药的战役。

屠呦呦

时间回到1930年，浙江宁波，屠家唯一的女孩儿降生，开堂坐诊的父亲摘引《诗经》“呦呦鹿鸣，食野之苹”，为家中小妹取名“呦呦”，意为鹿鸣之声。

宁波当地媒体曾报道，屠家楼顶有个摆满各类古典医书的小阁楼，这里是屠呦呦童年时的阅览室。据说，这里曾经有一些中医经典，《黄帝内经》《神农本草经》《伤寒杂病论》……虽然因识字不多且读得磕磕绊绊，但这里却是她医学梦想萌发的温床。屠呦呦慢慢地长大，她开始跑下楼来给父亲做帮手，看到前来求医问药的病人喝下父亲煎熬的汤药后，疼痛逐渐有所缓解，心里不由得对中草药产生了浓厚的兴趣。

1951年，屠呦呦心中治病救人的梦想渐渐清晰，这一年她考入了北京医学院（现为北京大学药学院）药学系。在那个年代，身为女孩能够接受大学教育，屠呦呦说自己“很幸运”。 大学毕业，她被分配到中医科学院中药研究所工作，之后的55年里，除参加过为期两年半的“西医离职学习中医班”，她几乎没有长时间离开过东直门附近的那栋小楼。她最优秀的研究工作完成于1969年至1972年之间，正值“”时期。

1969年，屠呦呦所在的中医研究院接到了一个“中草药抗疟”的研发任务――代号523。在中草药中寻找抗疟成分并不是新鲜主意。1941年，来自上海的药理学家张昌绍就曾尝试利用中药“常山碱”治疗南部沿海地区流行的疟疾，1946年和1948年，他分别在《科学》和《自然》上报道中药常山碱及其活性成分的抗疟作用。不幸的是，张昌绍于1967年自杀。

最初的523任务中，有尝试中草药和针灸抗疟功效的研究小组，却没有中医科学院的参与。直到1969年，为了“加强中草药方面的研究力量”，中医科学院加入，屠呦呦也随之参与了项目。因为具有中西医背景，而且勤奋，在那个资深科学家大部分已被打为的年代，屠呦呦很快被任命为研究组组长，带领一个小组的成员开始查阅中医药典籍，走访老中医，埋头于那些变黄、发脆的故纸堆中，寻找抗疟药物的线索。这一年，屠呦呦38岁，职称是助理研究员。

青蒿素

屠呦呦从此一心扑在抗疟的科研上。疟疾对她来说并不陌生，小时候她曾感染过一次间日疟，那是疟疾中最轻的一种，但也把她折磨得够呛。

当时分配给屠呦呦的任务有两个：一是寻找新药；二是仍在中药常山碱上做文章，想办法去掉常山碱的毒性，解决服后呕吐的问题。自接任务起，屠呦呦夜以继日地工作，她从历代医籍本草中的有关方药中，从各地地方药志以及对许多老中医的采访中，收集汇总出包括内服、外治、植物、动物和矿物等2000多个治疟方药，然后精选出640个，编成《疟疾单秘验方集》，送交“523办公室”。

然而不知为什么，《疟疾单秘验方集》并未引起有关部门的重视。屠呦呦等不到下文，只好自己去实践。她从集子里筛选了一批方药做鼠疟的实验，可惜试过一批又一批，效果都不行。其间，她也研究过青蒿，这时她已摸到了成功的大门，但也一度失之交臂。因为古人在古籍中只说青蒿驱疟有效，并未说明青蒿入药的是哪一部位，根，叶，还是茎？更没说哪个地区、哪个季节的青蒿最好用，加之她择取青蒿的范围也十分有限，只能是北京药店的现货，因此实验中她看到的是疗效不稳，还有毒性。

这段时间，屠呦呦被调到海南疟区实验室工作半年。在那里，屠呦呦亲眼目睹了疟魔的猖獗。尤其脑疟，一个壮劳力，病情发作起来立刻被击倒。显微镜下，患者一滴血液中密密麻麻全是疟原虫，临床称之“满天星”。这样的患者很少能够挺过来。屠呦呦深感医药工作者肩负责任的重大，决心要把这项工作进行到底。

1971年，越南战争进入最残酷阶段，同时国内南方地区也有抗疟的巨大需求。这一年年初，卫生部、总后卫生部和军事医学院等组织全国抗疟队伍在广州召开抗疟誓师大会。总理给会议发来电报，再次作出重要指示，要求加大研制抗疟药物的力度。全国抗疟的高潮再次掀起。屠呦呦参加了这次大会，会后她的工作不仅得到有关部门的重视，而且允许她组建一个4人的科研小组，加大动物实验的规模。

屠呦呦重整研发的思路。她想，为何历代名医称道的好药，诸如青蒿，今日众人试之却无明显的疗效？她再次埋下头去，重读一本本中医古籍。当读到东晋葛洪撰写的《肘后备急方》时，其中一句话猛地提醒了她：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁尽服之”。屠呦呦当即就想：浸泡、绞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高温或酶的作用，破坏了青蒿的疗效？

屠呦呦就改用将温度控制在60°C的乙醚冷浸法处理青蒿，然后将提取物注入染有鼠疟的小白鼠体内，发现对鼠疟的抑制率一下子有了明显的提高。这结果让屠呦呦非常兴奋，证明低温提取是保障青蒿疗效的一大关键。随后她进一步改用低沸点溶剂处理青蒿，得到的提取物疗效更高更稳。1971年10月4日，即在广州会议后屠呦呦提取到191号（即191次实验）药物样品时，所做的动物实验，惊人地显示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研组小组欣喜若狂。因为这意味着青蒿的提取物统统地杀死了鼠疟原虫，那它极可能也是人疟原虫的克星（注：鼠疟和人疟分属不同的疟疾原虫）。

药物的实验必须要反复而又多方面地予以重复。当屠呦呦取来另一批青蒿生药再做实验时，不想却疗效锐减。屠呦呦不得不从生药学的角度仔细地研究青蒿。历经反复实验，最后屠呦呦和她的科研小组发现青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里，而非根、茎部位；最佳的采摘时节是青蒿即将开花的时刻。

1972年3月8日，在南京全国抗疟研究大会上，屠呦呦首次报告了她的实验结果，全场振奋，有关领导当即要求当年上临床，也就是把药用在人身上。

屠呦呦兴高采烈地回到北京，满以为胜利在望，不想一连串的麻烦在等着她。首先是在屠呦呦中午离开实验室时，实验室内莫名其妙地着了一把大火，烧毁了很多设备。接着有人贴出大字报，公开声称屠呦呦实验工艺有问题，青蒿提取物有毒，不可用于人类。有人背着屠呦呦，把不知从哪弄来的、带有挥发性的东西喂给猫狗吃，让军代表看猫狗食后抽风的模样，以证实屠呦呦所制药物的危害性。

阴谋陷害，恶意攻击，屠呦呦气愤至极。她向院领导、党组织、军代表郑重地立下“军令状”：“有毒？好，我亲身验毒，后果自负。但条件是：一旦证明此药无毒，临床的事情必须立即放行，否则就过了当年疟疾发病的季节。”领导同意了她的请求，但也奉劝她慎重。屠呦呦毅然住进医院，勇敢地试服起临床的剂量。她是一个病弱的女子，健康状况欠佳，还有一个很小的孩子，但为了事业，她不顾一切。

屠呦呦成为青蒿提取物第一位实验者。在其感召下，科研组其他两位同志也做起“自身验毒”的实验，结果全都安然无恙，人们这才无话可说，领导同意新药临床。

如此一番折腾，耽误了赴海南疟区临床实践的时间，等屠呦呦带着她的抗疟药到达海南昌江时，已是1972年8月。

昌江是当时的一大疟区，当地以脑疟为首的恶性疟疾已成不治之症，数日内便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物，60天里对30例疟疾患者做临床观察，其中既有本地人，也有外地人；既有间日疟，也有恶性脑疟。结果疗效百分之百，用青蒿抗疟的疗法大获成功。

找到良药之后，屠呦呦并未停止工作。上大学时她读西医药专业，她认为必须要用现代的科技方法，查明青蒿提取物中那种有效单体的化学结构，那样才能以化工的手段规模生产。同样是在1972年，中科院生物物理所用当时最先进的“X―衍射法”，帮助屠呦呦确定了其青蒿提取物的立体化学结构：C15H22O5。这个分子式中不含氮（N）元素，这让屠呦呦和她的同事们欣喜若狂。因为这意味着其青蒿提取物是完全不同于奎宁类药物的新药――中国医药工作者从祖国的医学宝库中，不仅发掘出一种抗疟的良药，而且还是一个全新的抗疟药，这是中国人的发明和创造。屠呦呦和她的同事们将这种无色针状的晶体，命名为青蒿素。

北大教授饶毅认为，屠呦呦本人的一个关键作用是提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗疟作用达95-100%，这一方法的提出立即导致发现青蒿的高效性。虽然青蒿素历史上有很多争论，但无异议的是：1）屠呦呦提出用乙醚提取，乙醚提取对于发现青蒿的作用和进一步研究都很关键；2）具体分离纯化获得青蒿素的钟裕蓉，也无疑是屠呦呦课题组的成员；3）其他提取到青蒿素的小组是在公开会议上得知屠呦呦小组发现青蒿作用以后进行的。因此，饶毅认为，屠呦呦确实在青蒿素的发现过程中起了关键作用，她获得2015年度诺贝尔奖是无愧的。如今，全球每年仍然约有四亿人次感染疟疾，青蒿素将无可估量地造福全人类。正如屠呦呦说的：“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物”。