低氧与运动对胰岛素抵抗影响的研究进展

中图分类号：G804.5 文献标识：A 文章编号：1009-9328（2016）10-040-02

摘 要 运动疗法是治疗胰岛素抵抗热门疗法，通过低氧/运动刺激胰岛素信号转导过程中的相关激酶和转运蛋白。本文主要综述近年来低氧与运动对胰岛素抵抗导致的Ⅱ糖尿病的研究进展。

关键词 低氧 运动训练 胰岛素抵抗

一、胰岛素抵抗

糖尿病是现代疾病中一种常见的代谢性疾病，其发病机制较为复杂，目前还尚不清楚，现研究结果表明糖尿病的发生是多种因素相互作用导致的。Ⅰ型糖尿病是由于先天性胰岛β功能缺失造成的，Ⅱ型糖尿病主要原因是因为饮食等因素长期导致的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是正常分泌的胰岛素发挥的生理效应要低于正常水平，而导致血糖偏高，葡萄糖不能被人体吸收利用。

胰岛素抵抗主要分为胰岛素与胰岛素受体结合前、结合中和结合后，大多数的胰岛素抵抗都发生在受体结合后。胰岛素与胰岛素受体结合前异常主要是因为胰岛素在体内分解和胰岛素活性降低。胰岛素刺激骨骼肌利用葡萄糖是通过胰岛素受体（InsR）结合胰岛素受体底物-1（Insr-1）然后通过磷酸肌醇-3激酶（PI-3K）以及下游蛋白激酶B或者非典型蛋白激酶C，以及葡萄糖转运蛋白（GLUT）等一系列信号转导过程完成的。

二、胰岛素信号转导

（一）胰岛素受体

胰岛素受体是胰岛素发挥效应的起始。胰岛素受体由于一些内部或者外部因素的影响使其敏感性降低就会发生胰岛素抵抗现象。研究表明，胰岛素抵抗大鼠在有氧耐力运动后，使骨骼肌胰岛素活性增强，胰岛素受体数目有所增加。Dohm通过实验发现，耐力训练通过改变胰岛素受体功能和数量使得胰岛素敏感性增加。刘霞等人研究表明短期低氧/运动会使胰岛素高亲和力受体的亲和力下降，而长期低氧/运动则会使低亲和力受体的亲和力下降但是其密度会增加，结果导致胰岛素敏感性增强。从研究中可以看出长期运动会改善胰岛素抵抗症状。

（二）PI3K/PKB

磷酸肌醇3激酶（PI3K）是一种胞内磷酸酰基醇激酶，而且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，同时也具有磷脂酰基醇激酶的活性。蛋白激酶B（PKB）是原癌基因c-akt的表达产物，参与激活后的PI3K信号转导过程，PKB是PI3K直接的靶蛋白。

研究发现，低氧/运动能够改善PI3K/PKB磷酸化和蛋白表达，从而促进葡萄糖转运蛋白的释放、移位和肌细胞膜结合，促进葡萄糖吸收利用。当胰岛素和胰岛素受体结合之后，必须募集一个胰岛素受体底物蛋白来促进PI3K的结合。

（三）葡萄糖转运蛋白（GLUT4）

骨骼肌中主要是葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）。GLUT4受到上游激酶刺激之后，会在使GLUT4向细胞外膜移动，当GLUT4移到细胞外膜时，会与葡萄糖特异性结合。在这一过程中，当胰岛素分泌不足或者生理效应降低时，都会使GLUT4通过吞饮作用回到细胞内部，使得血糖不能降低。在骨骼肌中发生胰岛素抵抗现象，有可能是因为GLUT4的活性和转为改变引起。Dela等研究发现正常人经过10周训练之后，骨骼肌中胰岛素受体和各种激酶含量没有显著变化，只有GLUT4增加。国内外很火研究发现，耐力运动能够促进GLUT4基因表达和蛋白含量。Stallknecht等对大鼠脂肪细胞研究发现，耐力运动能够提高脂肪细胞中GLUT4的基因表达从而促进了GLUT4蛋白的合成。通过各种研究发现低运动强度和高运动强度对GLUT4的含量变化影响不大。但是研究发现低运动强度对胰岛素抵抗下的骨骼肌内GLUT4的含量变化显著与高运动强度变化，可以看出低运动强度对糖尿病患者的胰岛素抵抗是有积极的治疗效果。

关于低氧是否对GLUT4有影响。刘晓莉通过急性低氧对大鼠GLUT4的影响发现，大鼠空腹血糖和血清胰岛素水平降低，肝脏中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）含量显著增加，但是骨骼肌中GLUT4表达没有显示出统计学意义。造成血糖降低而GLUT4没有变化有可能是因为机体为了适应低氧改变了葡萄糖代谢方式。赵鹏等人研究发现急性持续低氧是GLUT4转位从胞浆内转移到细胞膜外。高住高练比常氧对GLUT4的影响显著。他们还发现GLUT在很大程度上受到氧浓度和持续时间的影响。

三、低氧与运动对胰岛素抵抗影响

低氧/运动对机体影响主要是通过机体内缺氧，机体对缺氧环境做出适应性改变。曹师承等人研究发现运动能够降低stz诱发的Ⅱ型糖尿病大鼠的血糖浓度，可能通过促进磷酸肌醇3激酶和蛋白激酶C磷酸化水平和蛋白表达，从而影响下游葡萄糖转运蛋白（GLUT4）含量和跨膜转运，从而促进骨骼肌对葡萄糖的吸收利用，降低血糖浓度。黄森等人研究发现低氧运动能够显著提高PI3KmRNA表达，提示可能是骨骼肌对机体低氧产生应答，激活PI3K信号途径。

研究表明运动是能够促进PI3K和PKB蛋白表达。而金春林[10]等人通过低氧对骨骼肌mTOR上游的信号影响研究发现，运动能够增加PI3K的蛋白表达和PKB的磷酸化水平，但是低氧会抑制PI3K蛋白表达和PKB的磷酸化水平。低氧对蛋白合成的抑制，有可能是由于低氧导致机体ATP合成受阻而导致能力供给不足。在研究中发现低氧运动时蛋白合成也受到了抑制，但是与低氧没有显著差异。

龚豪杰、张楠等将小鼠低氧暴露2周后，发现GLUT4基因和蛋白表达有显著变化[11] 。黄缄等也发现将大鼠低氧暴露后，GLUT4蛋白表达比常氧组有显著增加。提示长时间的低氧暴露能够增加GLUT4，降低胰岛素抵抗，从而使血糖稳定。

四、小结与展望

在国内外，低氧对胰岛素抵抗已然成为一个研究热点。低氧对改善胰岛素抵抗上还没有统一的认识。低氧运动是否对治疗胰岛素抵抗型糖尿病效果更好的研究还比较少。低氧运动通过对胰岛素信号转导中相关激酶的影响，是否能治疗Ⅱ型糖尿病还有待进步一步研究。

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