0.25g吡嗪酰胺片工艺改进

摘要：该品只对结核杆菌有杀灭作用，对其他细菌无抗菌活性。其抗结核杆菌作用的强弱与环境的pH密切有关， 吡嗪酰胺pH5～5.5时抗菌活性最强；pH7时抗菌作用明显减弱。动物实验证实：该品能进入细胞内，与异烟肼合用，有明显协同作用，对处于酸性环境中的细胞外结核菌同样有效。该品仅在pH偏酸时有抗菌活性。0.25g吡嗪酰胺片在生产过程中，工艺处方的稳定性比较差，脆碎度和溶出度值不稳定，生产成本高，给生产带来很大困难。针对这个问题，我们对此品种的工艺处方进行改进和摸索，设计试验处方3个，通过对新老处方进行稳定性试验考察对比，确定最佳生产处方。目的是既保证产品质量稳定可靠，又能降低生产成本。

关键词：吡嗪酰胺、脆碎度、含量、溶出度、成本

经过对辅料[1]筛选，确定不同处方组成，设计处方3个（老处方1个作为对比处方）。按《中华人民共和国药典》[2]2005年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性指导原则"药物制剂加速试验方法"，进行瓶包装加速试验。考察不同处方的脆碎度、含量、溶出度变化趋势，结合辅料成本情况确定最佳生产工艺处方。

1 试验处方与操作方法

1.1 0.25g吡嗪酰胺片试验处方（以1000片计算） 见表1。

1.2方法

1.2.1 称量 按试验处方量称取物料，备用。

1.2.2 粘合剂制备 按照粘合剂配置标准操作规程进行。

1.2.3 干混 将处方量物料投入湿法混合颗粒机中，开搅拌Ⅰ速、制粒Ⅱ速混合180s。

1.2.4 制粒 称取粘合剂加入湿法混合颗粒机中，开搅拌Ⅰ速、搅拌100s后开制粒Ⅱ速至250s，停机观察后出料。

1.2.5 干燥 将湿颗粒投入到沸腾干燥机料仓中，进风温度设置为50℃，先开风机进风1min，待物料被吹起后，开加热开关，搅拌，干燥约10min后停机，抖袋，继续干燥8min，抖袋，停机。

1.2.6 筛分 取出干颗粒用16目振荡筛过筛。

1.2.7 整粒 将大于16目的颗粒用湿法整粒机整粒，整粒筛网目数为10目，转数为500转/min。

1.2.8 批混 将制得的颗粒及外加物料投入到三维运动混合机当中，开机转数为600转/min，混合10min出料，取样送检。

1.2.9 压片 根据中间体含量设定片重，检测片重差异、崩解时限、脆碎度等指标。

2 加速试验方法

2.1加速试验包装形式 瓶包装。

2.2瓶包装放入温度为（40±2）℃，湿度为75%±5%的加速试验箱中。按《中华人民共和国药典》2005版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性指导原则"试验中药物制剂加速试验的方法"，在0个月、1个月、3个月和6个月分别进行取样检验。

3 加速试验数据统计与经济效益评价

3.1加速试验外观、脆碎度、溶出度、含量考察数据

3.1.1加速试验检验数据 见表2。

3.1.2 加速试验检验数据分析 见表3。

3.1.3 加速试验脆碎度、溶出度、含量变化趋势对比图 见图1～图3。

3.1.4 讨论与分析

3.1.4.1 稳定性考察共提供4个处方，其中老处方1个，新设计试验处方3个。从0月到6个月的稳定性考察数据中可以看到：含量和外观上均未见异常变化，溶出度值均符合国家药典标准，脆碎度数值在可控范围内。

3.1.4.2 分析稳定性考察数据变化情况可以看出 脆碎度：处方一脆碎度平均数值最低，RSD值偏低；老处方脆碎度数值最高。溶出度：处方一溶出度平均数值最高，RSD值最低；老处方溶出度数值最低。含量：四个处方含量变化无明显差异，均在98%以上，含量变化比较稳定，处方一RSD值最低。

3.1.4.3 从加速试验稳定性考察情况来看，处方一各项指标相对稳定。

3.2 经济效益评价

3.2.1 四个处方每万片辅料成本对比 见表4。

3.2.2 讨论与分析

3.2.2.1 从以上四个处方的辅料成本对比情况来看，处方一辅料成本为每万片1.58元，在四个处方中最低，经济效益显著，老处方辅料成本最高。

4 结论

从0.25g吡嗪酰胺片6个月加速试验数据中可以看出：加速试验过程中脆碎度、溶出、含量以及外观情况均符合国家药典标准，但在质量稳定性方面存在差异。

通过质量稳定性、生产工艺的可操作性和辅料成本几个方面综合考察、分析确认：处方一的组成科学、质量稳定、成本合理，能够满足产品质量及成本控制等方面的要求。

建议采用处方一进行中试，并开展长期稳定性考察工作。

参考文献：

[1] 周世明，郑云贵.预胶化淀粉在片剂生产中的应用[J].中国药学杂志，1994，29（4）.

[2] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典[ M ] . 二部. 北京： 化学工业出版社， 2005： 附录176-178.