补肾通痹化纤方治疗特发性肺间质纤维化的理论研究进展

[摘要] 特发性肺间质纤维化是呼吸科疑难病种，目前尚无充分证据证明何种药物对其有治疗作用。本文从特发性肺间质纤维化的临床表现、呼吸生理病理入手，结合中医学理论，通过临床总结自拟补肾通痹化纤方，着重探讨补肾通痹化纤法治疗特发性肺间质纤维化的进展，分析补肾法、通痹法、化纤法应用于治疗特发性肺间质纤维化的机制，并通过传统中医学论述及现代临床报道证实其有效性。总结补肾通痹化纤方可以作为中医治疗特发性肺间质纤维化的一种方法。

[关键词] 补肾；通痹；化纤；肺间质；纤维化

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）14-0161-04

[Abstract] Idiopathic pulmonary interstitial fibrosis is a complicated disease in the department of respiratory and currently no drugs have been proved to be effective with sufficient evidence. In this essay， the Bushen Tongbi Huaxian Fang was prepared based on the clinical manifestation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis， respiratory physiology and pathology as well as the traditional Chinese medicine theory and the progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was investigated， the mechanism of Bushen， Tongbi and Huaxian in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was analyzed and the effectiveness was proved through traditional Chinese medicine discussions and modern clinical reports. Conclusion： Bushen Tongbi Huaxian Fang can be applied in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis in traditional Chinese medicine.

[Key words] Bushen； Tongbi； Huaxian； Pulmonary interstitium； Fibrosis

特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指原因不明并以普通型间质性肺炎（UIP） 为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。危害严重，致死率高。该病发病隐匿，多有干咳及逐渐加重的胸闷、气短、呼吸困难等表现，病程多缓慢进展，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。在临床治疗中，最新指南指出根据目前发表的文献证据，还不能证明任何药物对IPF的治疗有确切疗效。目前面临无药可用的窘境。从中医角度认识IPF，我们仍是要通过患者症状、体征、舌苔、脉象入手，进而得出患者的证型。辨证论治始终是中医治疗现代疾病的主要手段。目前认为以IPF为代表的间质性肺疾病当属于中医“肺痿”、“肺痹”的范畴。“肺痿”一词首见于《金匮要略》，但其描述症状与间质性肺疾病不完全相同，从症状入手辨证论治是中医的核心，因此不应当机械地将间质性肺疾病与“肺痿”完全对应，可参考中医“咳嗽”、“喘证”甚至“胸痹”的论述。

1 补肾通痹化纤方治疗进展

IPF的突出症状为进行性的气短，尤其是活动后更为明显。部分患者有不同程度的咳嗽，主要为干咳或有少许白色黏痰。并常伴随食欲减退、体重减轻、消瘦、乏力等。除此之外，杵状指（趾）是IPF常见的体征。通过以上症状的深入分析及多年的临床总结认为，IPF的病机归纳为肺肾亏虚，肺络痹阻，内生积聚。其中肺为标，肾为本；瘀血、积聚为标，肺肾亏虚为本。我们通过多年的临床探索，自拟补肾通痹化纤方，本方以补肾纳气、活血化瘀、软坚散结为治疗大法，调补肺肾贯穿始终，组成为党参15 g，黄芪15 g，五味子6 g，熟地18 g，紫菀12 g，桑白皮12 g，陈皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹参12 g，当归15 g，蝉蜕12 g，牡蛎15 g，地龙9 g，红景天9 g，炙甘草6 g，虚寒者加干姜9 g、附子9 g；虚热者加沙参12 g、麦冬15 g、玉竹12 g。本方以补肺汤化裁而来，紧紧围绕肺虚为标、肾虚为本的基本病机，方中党参、黄芪平补肺气为君，熟地、五味子敛肺补肾，共为臣药，丹参、当归、红景天活血通痹药物组及牡蛎、蝉蜕、陈皮、半夏软坚散结理气化痰组共为佐药，炙甘草调和诸药为使。我们通过补肾益气、活血通痹、软坚散结的方法可以提高患者生活质量，改善肺功能，降低急性加重次数及住院费用，可以作为IPF的辅助治疗。对于近些年相关方法治疗IPF的研究进展整理如下。

2 补肾法治疗IPF进展

IPF的突出症状为进行性的气短，尤其是活动后更为明显。这是因为IPF肺间质、肺泡、肺小血管和末梢气道都存在不同程度的炎症细胞浸润、组织破坏和纤维化，进而导致肺容积减少、变硬导致的肺弹性回缩力显著增加和肺顺应性的显著下降。具体表现为呼吸短促、浅快、吸气困难。

中医学认为上述症状表现属于气虚、肾虚的范畴。肺主呼吸，肾主纳气，人体的呼吸运动，虽然由肺所主，但需要肾的纳气作用来协助。只有肾气充盛，吸入之气才能经过肺之肃降，而下纳于肾。肺肾相互配合，共同完成呼吸的生理活动。所谓：“肺为气之主，肾为气之根”。刘良碌[1]认为IPF多由于患者长期久咳，损及肺脏生机，导致肺脏阳气温养无能，肺病及脾，脾阳不足，运化不健，损及肾气，气化不力，津液凝聚生湿化痰。痰饮久停则更耗伤肺脾肾之气，平素多见易外感、畏寒肢冷、四肢不温等症状。因此在治疗IPF时我们选用专于补肺肾、助纳气的方剂补肺汤（熟地、桑白皮、人参、紫菀、黄芪、五味子）为底方，肺肾并补，补肾纳气。方中熟地大补肾阴，人参大补元气，黄芪大补肺脾之气，佐之以桑白皮肃降之气、五味子酸收之性，使肾气充、元气盛，使呼吸有根。

IPF的发生发展过程中，早期围绕呼吸运动，晚期可以合并肺心病、体循环淤血等水液代谢的问题。这也是肺肾关系的另一个体现，即“肺为水之上源，肾为水之下源”。彼时可应用茯苓、泽泻、白术、麸炒薏苡仁利水化湿，改善体循环淤血水液代谢问题。

目前临床中常用的防治肺间质纤维化的中成药物百令胶囊（其主要成分为发酵冬虫夏草菌粉），就具有补肺肾、益精气的作用。现代药理证实其能增强免疫功能、抗氧化、抗纤维化、保护肾功能、抗肿瘤、抗炎等作用，杨晶[2]等用冬虫夏草治疗肺纤维化大鼠， 通过负重游泳耐力测试、血气分析及组织学观测等方法评价肺纤维化的程度，发现冬虫夏草可以通过改善大鼠肺气体交换功能，减轻炎症细胞浸润等抑制和预防肺纤维化的发生。曹志飞等[3]探讨虫草提取物对小鼠肺纤维化过程中脂质过氧化的影响，发现虫草提取物能明显减轻肺纤维化，降低肺纤维化小鼠肺系数和肺组织HYP的含量，提高血清和肺组织中SOD的活性， 降低血清和肺组织中MDA的含量，其机制可能与抗脂质过氧化有关。申春悌教授[4]在治疗间质性肺疾病时发现，病发展至中后期，患者出现肺气虚冷、津液不行、反成涎沫，治疗时则注重温阳散寒以助活血，佐以健脾及温肾，药用肉桂、紫河车、淫羊藿、干姜等，以温肾助阳，温中散寒，温肺化饮，祛痰行瘀。赵阳[5]对间质性肺疾病后期出现阳虚水泛血瘀证者，治以温阳利水，活血化瘀，方用真武汤合苓桂术甘汤加味。崔青荣等[6]采取督灸疗法治疗间质肺肺肾阳虚患者，以肉桂、川芎药粉隔姜艾灸督脉穴位，温阳固本、补益肺肾、祛寒除湿、豁痰破瘀，标本兼治，从而改善症状，缓解病情。疏欣杨[7]观察了肺痿冲剂（西洋参、山茱萸、麦冬、三七粉、白果、五味子、紫菀等组成）对肺功能、症状、生活质量及活动耐力的影响，结果发现，肺痿冲剂能提高弥散功能、提高生活质量、改善活动耐力。

3 通痹法治疗IPF进展

现代医学发现IPF早期可见肺部毛细血管增生、血栓形成及血管壁增厚，到后期出现肺动脉高压。IPF患者往往出现口唇、舌质紫绀，杵状指，爪甲紫暗，这属于中医学瘀血证的范畴，即IPF的发生发展过程中存在肺络痹阻的因素。肺朝百脉，若肺络痹阻必然影响其朝百脉的作用，所谓“瘀血不去，新血不生”。吴银根[8]教授亦认为肺纤维化病位在肺络，肺络包含了肺内的血管、淋巴管、气管支气管，并认为肺络痹阻是肺纤维化的基本病机。

应用活血药物治疗肺间质纤维化由来已久，从川芎嗪、丹红注射液、三棱、莪术、龙血竭、血府逐瘀汤，到旋复花汤、虫类药物、藤类药物，再到软坚散结的大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸，从瘀血认识肺纤维化不断深入，认为其类似于西药抗凝药，又有抗氧化的作用[9]。

在单味药中，龙血竭，性温平，味甘咸，可活血化瘀、止痛消肿、软坚散结。聂莉[10]通过实验发现，肺间质纤维化模型大鼠予龙血竭灌胃治疗28 d后，大鼠肺组织肺泡间隔增厚较模型组明显减轻。红景天为藏药，当地人常口服改善高原缺氧引起的高原反应，具有抗缺氧作用，而IPF正是以低氧血症为主要表现的，现代药理证实红景天可能通过提高机体组织氧的利用率，增加有氧氧化酶的活性， 提高机体的带氧和供氧能力；并可能通过降低耗氧量、耗氧速度，清除自由基或减少自由基对血管内皮的损伤来实现抗缺氧作用[11]。孙晓芳[12]通过博来霉素制作大鼠肺纤维化模型，三七总皂苷组可降低肺纤维化小鼠血清中Ⅳ-C、HA的含量。认为其可保护肺泡上皮细胞，减小炎症反应，抑制成纤维细胞的活化、增殖，减少胶原纤维及非胶原糖蛋白的合成、分泌， 阻抑肺纤维化的进展。

对于普通草木活血化瘀药物难以奏效者，则选用逐瘀效果更强的虫类药物，如水蛭、蜈蚣之属。盛丽等[13]通过观察肺纤维化对照组及水蛭试验组肺部的病理组织形态表明，水蛭可减轻肺泡炎症及纤维化改变，尤其是在晚期肺纤维化形成阶段明显好于模型对照组；水蛭组对早期及晚期的 HYP均有降低作用， 间接反映了水蛭可降低肺组织胶原的含量，起到减轻肺纤维化的作用。

藤类药物如威灵仙、丝瓜络、海风藤、青风藤、虎杖等可用于肺纤维化的治疗。《本草便读》云：“凡藤蔓之属，皆可通经入络。”王书臣[14]教授提出通痹活血、益气养阴法，并最早应用疏风通络之品临床取得很好的疗效，研制肺纤平（威灵仙、络石藤、川芎、沙参、黄芪、五味子、紫菀、甘草等）能抑制TNF-α水平，通过调节MMP-1/TIMP-1，抑制Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原增生，改善大鼠低氧血症，在此基础上，研制肺纤通[15]（旋复花、海浮石、威灵仙、鳖甲、三棱、莪术、黄芪等），此方能明显改善肺纤维化患者咳嗽、喘息、气短、气急的症状，提高患者生活质量，增加活动耐力。

王丽新[16]以活血药物为主组成肺纤煎（吴银根经验方：党参、黄芪、沙参、麦冬、制半夏、黄芩、三棱、莪术、蜈蚣、全蝎）可明显改善患者咳嗽、喘息症状，延长患者6分钟步行距离。谭捷等[17]临床应用水蛭通络胶囊（ 水蛭、炙穿山甲、黄芪、血竭、党参、三棱、莪术、蜈蚣等） 治疗31例IPF 患者，与口服强的松治疗的31例患者比较，前者疗效显著优于强的松组。

4 化纤法治疗IPF进展

由于肺间质、肺泡、肺小血管和末梢气道都存在不同程度的炎症细胞浸润、组织破坏和纤维化，通过弥散功能减退、通气血流比值降低和动静脉分流三方面的影响，尤其是肺泡表面弥散膜面积减少、厚度增加，导致肺换气功能降低。对于纤维化，应当属于中医痰湿、积聚范畴。考希良[18]认为，IPF的痰的显性表现为部分患者存在着不同程度的痰湿见证，见呼吸困难、胸闷气短、咳吐少量白黏痰等症状；痰的隐性表现痰湿体质者有红细胞压积、血沉、血小板聚集功能、纤维蛋白原增加及红细胞电泳减慢等表现，血液流变学指标可作为痰证尤其是无形之痰的观察指标血液流变学方面，尤其IPF患者往往接受糖皮质激素治疗，容易出现高脂血症。

在治疗方面，《素问・至真要大论》提出的“坚者削之”、“结者散之，留者攻之“、“咸以软坚”等原则，应当选用软坚散结及化痰药物。如牡蛎、鳖甲、地龙、蝉蜕、半夏等，配合前面活血化瘀的药物，共同起到化纤通痹的作用。北京中医药大学东直门医院姜良铎教授[19]自拟肺纤方治疗特发性肺间质纤维化，取得了较为满意的疗效，肺纤方中就用到了海蛤壳这种软坚散结的药物。毛峪泉等[20]认为肺脏位于半表半里，肺经属三焦少阳，肺纤维化患者肺气虚损，气虚则水液代谢失调，则水湿、津液聚而成痰饮，自拟柴胡渗湿汤（柴胡、黄芩、姜半夏、党参、石苇、杏仁、冬瓜仁、薏苡仁、茯苓、车前草、鱼腥草、生石膏、炙甘草）干预非间质纤维化大鼠，结果发现柴胡渗湿汤能通过抑制大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1蛋白的表达来治疗肺纤维化。张伟等[21]发现清金益肺汤（蜜麻黄、炒杏仁、炒白果、川贝、浙贝、川芎、桑白皮等组成）能减轻痰热壅肺证肺纤维化大鼠的肺泡炎症、纤维化程度，明显增加肺内 SOD、GSH 的含量，抑制肺组织TNF-α水平，使其在抗氧化机制中发挥重要作用，从而延缓了肺纤维化的进展。李志君[22]研究发现，口服强的松配合宣肺止嗽合剂（陈皮、百部、紫菀、桔梗、鱼腥草、前胡、荆芥、罂粟壳、薄荷等组成）与单用强的松比能改善IPF患者症状及肺功能。陈B[23]研究祛痰散瘀软坚中药（苏木、皂角刺、鬼见羽等）对肺纤维化大鼠肺组织病理形态学及 HYP 含量的影响，发现其能有效抑制博来霉素引起的肺间质纤维化的形成。

5 总结

以IPF为代表的弥漫性间质性肺疾病是呼吸系统疾病中的难点，尤其是IPF，目前尚无确切循证医学证据证实何种药物对其有效[24-26]，作为中医学我们应该如何寻找应对IPF的对策，补肾通痹化纤方提供了一种可行的思路，但IPF治疗之路任重而道远，值得我们广大医务工作者进一步探索。

[参考文献]

[1] 刘良拢闻海菊，李少峰. 温肺化纤汤治疗肺间质纤维化6例分析[J]. 中医药通报，2011，10（6）：55-58.

[2] 杨晶，刘忠英，郭家松，等. 冬虫夏草预防肺纤维化的实验研究[J]. 实用医学杂志，2008，24（8）：1310-1312.

[3] 曹志飞，蒋小岗，彭蕾，等. 虫草提取物对肺纤维化小鼠的抗氧化作用研究[J]. 中国野生植物资源，2009，（3）：52.

[4] 陆炜青，申春悌. 从痰瘀论治特发性肺纤维化[J]. 辽宁中医杂志，2007，34（11）：1518-1520.

[5] 赵阳. 肺间质纤维化中医辨证分型[J]. 中医学报，2010， 25（2）：376-377.

[6] 崔青荣，周庆伟. 周庆伟教授治疗肺间质纤维化经验[J]. 河南中医，2009，29（12）：1167-1168.

[7] 疏欣杨，黄振国，李勇，等. 肺痿冲剂方治疗特发性肺纤维化前后高分辨率CT比较研究[J]. 中华中医药杂志，2013，（28）：1896-1898.

[8] 吴银根，张天嵩. 络病理论指导肺纤维化中医证治探析[J].中医药学刊，2005，23（1）：16.

[9] 王立娟，贾新华，张心月，等. 活血化瘀药在肺间质纤维化治疗中的应用[J]. 吉林中医药，2012，32（3）：285-287.

[10] 聂莉. 龙血竭对肺纤维化大鼠肺组织TGF-β/Smads信号通路分子mRNA表达的影响[J]. 四川大学学报，2007，38（5）：802-805.

[11] 陈玉满. 高山红景天的耐缺氧作用实验研究[J]. 中国卫生检验杂志，2007，8（17）：1494-1495.

[12] 孙晓芳. 三七总皂苷对肺纤维化小鼠血清中Ⅳ-C型胶原透明质酸的干预作用[J]. 现代生物医学进展，2010， 10（14）：2609-2614.

[13] 盛丽. 水蛭、地龙抗实验性小鼠肺纤维化作用的研究[J].中医研究，2006，19（2）：15-17.

[14] 张燕萍，樊茂蓉，王书臣，等. 肺纤平对博莱霉素所致肺纤维化大鼠Ⅰ、Ⅲ型胶原的影响[J]. 中国中西医结合杂志，2007，（27）：1013-1015.

[15] 张燕萍，林琳，王书臣，等. 肺纤通及其拆方对肺间质纤维化模型大鼠Th1/Th2细胞因子的影响[J]. 江苏中医药，2008，（40）：78-80.

[16] 王丽新，彭飞乔，黄海燕，等. 肺纤煎治疗肺间质纤维化临床观察[J]. 上海中医药大学学报，2014，（28）：47-50.

[17] 谭捷，陆继梅. 水蛭通络胶囊对特发性肺纤维化患者生活质量的影响[J]. 陕西中医，2011，32（4）：399-400.

[18] 考希良，张伟. 从痰探讨肺间质纤维化的中医病因病机[J]. 世界中西医结合杂志，2012，7（6）：523-525.

[19] 姜良铎，张晓梅，肖培新. 特发性肺间质纤维化的病因病机探讨[J]. 中华中医药杂志（原中国医药学报），2008， （23）：984-986.

[20] 毛峪泉，胡海波，陈燕华，等. 柴胡渗湿汤对肺纤维化大鼠肺组织MMP-9及TIMP-1表达的影响[J]. 上海中医药杂志，2014，（48）：109-111.

[21] 张伟，张雪玲，朱雪. 清金益肺汤对痰热蕴肺型特发性肺纤维化大鼠发挥抗氧化作用的实验研究[J]. 辽宁中医杂志，2014，41（8）：1556-1559.

[22] 李志君，高淑杰. 中西医结合治疗特发性肺纤维化疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志，2014，23（28）：3134-3136.

[23] 陈B，汤军，徐志瑛. 祛痰散瘀软坚中药对肺纤维化大鼠肺组织病理形态学及HYP含量的影响[J]. 浙江中医药大学学报，2009，33（1）：33-37.

[24] 吕明慧，杨光辉，何奕坤，等. 中医药治疗结缔组织病继发肺间质病[J]. 吉林中医药，2014，34（12）：1229-1232.

[25] 苗青，崔云，宋雪萍，等. 王书臣从“肺痹”论治肺间质疾病经验[J]. 中医杂志，2015，56（4）：286-288.

[26] 宋培，李颖，王雪京，等. 清肺化痰法治疗痰热壅肺型特发性肺（间质）纤维化合并感染的临床观察[J]. 北京中医药大学学报（中医临床版），2013，20（1）：36-40.

（收稿日期：2016-02-23）