雌孕激素受体与消化系肿瘤

莫瑞祥 综述,胡虞乾 审校

摘要：在雌激素受体(ER)、孕激素受体（PR）与消化系肿瘤中，其肿瘤的发生学、生物学特性、发生机制与治疗等方面有着明显关系。ER，PR在消化系肿瘤中有较高水平的表达；ER、PR在某种程度上反映肿瘤的生物学特性；消化系肿瘤部分为性激素依赖性肿瘤。在ER、PR表达阳性的消化系肿瘤中应用内分泌治疗是预防复发的途径之一。

关键词：雌激素受体；孕激素受体；消化系肿瘤；内分泌治疗

中图分类号： R735 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2007)06-1432-02

源于对乳腺癌的研究发现，60%~70%患者的癌细胞中存在激素依赖性癌细胞（甾体激素受体）。目前除乳腺癌外，EP、PR在子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肝癌、脑膜癌、甲状腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中均有表达。研究表明：ER、PR阳性的原发肿瘤对内分泌治疗总反应率高于阴性者，如同时考虑其受体水平则对治疗反应的提示价值更大[1-4]。因此，检测性激素受体水平对肿瘤的监测、鉴别良恶性病变、判断预后有重要的临床应用及推广价值。

1 胃癌

研究表明[5-9]贲门胃底癌性激素受体阳性率分别高于胃体和胃窦癌，统计学上有明显性差异，不论性别，多为高分化管状腺癌，并多见于BorrmanⅢ/Ⅳ型，胃癌伴邻近脏器（肝）转移或腹膜种植时ER阳性率更高，提示ER阳性的胃癌具有较强的侵袭性。胃癌中低分化腺癌ER、PR阳性率分别为44．1%，47.1%，均明显高于高分化腺癌的14%，20.9%。而胃癌的ER，PR两者共同阳性率为28%，其阳性率明显低于结、直肠癌。提示性激素受体阳性胃癌组织可能为性激素依赖性，其预后较差，但对接受化疗加内分泌治疗有较好效果，可延长患者生存期。因此认为ER，PR水平的高低，可作为选择内分泌治疗和预测患者预后的参考指标。

由Ag NORs计数，ER，PR，CEA联合标记研究表明，其阳性率强度越高，Ag NORs计数值越大，胃癌的肿瘤细胞分化程度越差，则预后相对较差。ER的表达在高分化胃癌中与CEA、凝集素（PHA、PNA）的表达有一定相关性，但在低分化胃癌中却存在差异。进一步研究表明在胞浆、胞核中都有分布的性激素受体存在，免疫电镜显示ER，PR主要存在于细胞核内，与常染色质及核仁关系密切。组织内雌激素受体的胶体重一辣根过氧化物酶――雌二醇（G-HRP-E2）标记技术可在细胞超微结构中对组织内雌激素受体进行精确定性和定量研究。而分化程度更低、转移性较强的SGC-7901胃腺癌细胞株ER、PR含量均高于NKM-45胃腺癌细胞株。这更进一步证实了性激素受体水平与胃癌细胞分化程度相关。

在胃癌各组织学类型中高分化腺癌（包括状腺癌）阳性率最低为24%[7-8] 。胃低分化腺癌、粘液腺癌和有淋巴结转移组其阳性率显著高于其他各组。印戒细胞癌性激素受体阳性率最高达75%。胃印戒细胞癌为一种功能分化紊乱且兼具吸收功能与粘液分化功能、浸润扩散依赖于雌激素的特殊的胃癌细胞类型；印戒细胞癌伴粘液湖形成者（混合瘤），其生物学特征更多接近于印戒细胞癌。呈弥漫性生长的胃癌ER阳性率高于非弥漫性生长的胃癌。P53蛋白表达阳性者，性激素受体阳性率则较低，呈负相关趋势，但无统计学意义。实验研究中雌激素及其受体抑制剂对胃癌超微结构的影响，结果表明雌二醇处理组与对照组无明显区别，三苯氧胺组线粒体有肿胀变性，见异染色体明显增多，认为异染色体可能是DNA的无功能部分，在胃癌细胞核中异染色体的增加可能是肿瘤细胞向正常转化的一种标志[9]，而雄激素与胃癌的关系，也是研究的热点之一[10]。

2 大肠癌

大肠癌也归属于性激素依赖性肿瘤[11]。大肠癌组织中ER，PR分布阳性病例基本一致，阳性率约为51.04%，其分布与患者的月经、组织分化程度、病理组织学类型、临床分期有明显相关性。研究表明结肠腺癌分化愈差，愈多向分化。高、中分化腺癌的ER，PR阳性率明显高于低分化和粘液腺癌；肿瘤生长于浆膜层者ER阳性率显著高于肿瘤已浸润至浆膜层外者；Duke's A,B期ER阳性率明显高于C,D期；而Duke's分期与PR阳性率无明显关系；直肠及左半结肠癌ER阳性率高于右半结肠癌。但也有相反报道[12]认为ER含量与Duke's分期相关性是分期晚含量高、分期早则含量低；ER含量与大肠癌分化程度无相关性。ER水平与肠壁浸润深度、肿瘤部位、年龄、性别、LNM、淋巴结转移等无关。对大肠癌性激素受体阳性者应用抗雌激素辅助治疗（内分泌治疗）将有良好的前景[13,14]。研究表明[15]绝经后大肠癌患者年龄越大，肿瘤分化程度越高，受体阳性率越高，这一类与乳腺癌相似；大肠癌ER,PR阳性率不一致，表达率分别为62.07%和45.98%。表明雌激素受体抑制剂三苯氧胺对ER阳性肠癌的生长有抑制作用，雌激素刺激肠癌细胞生长的重要机制之一可能是通过ER介导的[16]。

3 肝癌

雌激素受体（ER）在肝细胞性肝癌组织中的表达率很低[17]。肝癌的发生可能与肝癌组织中孕激素受体（PR）的含量降低有关[18]。而在转移性肝癌中，ER水平明显低于原发性肝癌ER水平（P＜0.01 ）。在原发性肝癌的形成过程中，96.4%的肝癌出现ER的变异，提示ER的变异与原发性肝癌的形成有密切的关系。在原发性肝癌的形成过程中，野生型ER发生了变异，出现ER的第5外显子缺失而表达变异的ER。

4 胆囊癌和胆管癌

研究表明胆囊癌中ER,PR阳性率分为60%,52.5%，两者呈正相关[17-19]。Ag-NOR分布表现为核仁和颗粒型。高分化胆囊癌和胆管腺癌中性激素受体阳性率高于低分化腺癌，且主要表现为核仁型。PR阳性的患者累积生存率明显高于阴性者。PR的表达与临床分期和神经浸润与胆囊癌患者的预后有关。认为性激素受体的表达可能是反映胆囊癌生物学行为（分化程度、病理类型）的重要标记物。研究表明在肝门部胆管癌患者中，多数雌激素、孕激素水平高，ER及PR表达率高。雌、孕激素及受体可能在肝门部胆管癌发生和发展过程中起重要作用。

5 胰腺癌

胰腺导管腺癌ER,PR阳性率分别为50%~58.3%，46%，正常胰腺组织ER阳性率约为8.3%。ER,PR状态与癌组织的分化程度密切相关；癌组织分化越好，性激素受体水平越高，高分化比低阳性率之比为83.3%∶33.3%。肿瘤越大其阳性表达越低[20，21]。大于5cm者阳性率明显低于≤5cm者。无转移的胰腺癌ER水平高于有转移灶者。ER阳性者的血管侵犯率明显低于ER阴性者。ER,PR水平与性别、年龄、TNM分期均无明显差异性。提示激素通过上述受体结合可能对胰腺癌产生影响；胰腺癌为激素依赖性肿瘤，性激素表达与肿瘤的大小、细胞分化程度、血管浸润等生物学特征相关，且阳性者有较好的生物学特性。同时也认为胰腺癌对雌二醇有依赖性，ER为胎儿产生激素基因的重现[22]，但结果表明ER阳性率与胰腺癌分化程度无关。性激素受体阳性的胰腺癌预后较好；而表皮生长因子EGFR阳性的胰腺癌预后较差，检测两者可更准确预测胰腺癌激素依赖性和提高内分泌治疗的有效率。

同时检测胰腺病组织中凝集素受体（PNA和ConA）对预防和早期发现胰腺癌有重要意义。研究表明[5]P-糖蛋白（P-gP）结合检测性激素受体对判断胰腺癌化疗效果及预后有益。提示P-Gp,ER,PR参与胰腺癌的发生、发展过程。Bcl-2基因是抑制胰腺癌细胞凋亡的重要原因，可能作用于胰腺细胞的癌变阶段，并与胰腺早期发展有关。在胰腺癌中相关基因bcl-2蛋白与性激素受体表达呈正相关，p53基因与性激素受体表达呈负相关。联合检测bcl-2,p53,ER,PR可以更好地反映胰腺癌的生物学行为。动物实验研究表明[19]，雌激素在一定程度上抑制Azaserine(重氮乙酢酰丝氨）诱导的大鼠胰腺泡细胞癌癌前病变的发生发展。

6 抗雌激素抗肿瘤药物

法乐通[23]是治疗晚期绝经后肿瘤有效和安全的抗雌激素抗肿瘤新药。一线治疗60mg,1次/d,口服，二线治疗120mg,1次/d，口服。淋巴结和骨转移疗效较好，肝转移、肺转移及胸壁转移也有一定疗效。一线治疗较二线治疗好，治疗后无瘤间期长较治疗后无瘤间期短疗效好。不良反应轻微，主要为恶心、纳差。三苯氧胺（TAM）是治疗性激素受体阳性恶性肿瘤的常用药物。剂量2次/d，10mg/次，口服，服用5年。不良反应轻微。有学者[24]用TAM治疗2年生存率为77．1%，5年生存率为16%。比单用化疗者高。而新一代抗ER药物toremifene的抗胃癌效应机制需进一步研究。还有学者[25] 认为其抗胃癌效应很可能是非激素受体竞争抑制的抗肿瘤作用。它有不少优点，有可能解决部分胃癌患者的术后化疗问题。

总之，上述研究结果显示性激素受体在消化系肿瘤中与其发生学、生物学特性、发生机制与治疗等方面有着明显关系。其与消化系肿瘤中的其他相关基因的互动作用也是目前研究的热点之一。ER和PR的检测在消化系肿瘤中应用内分泌治疗是预防复发的途径之一，临床应用将有良好的前景。

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(收稿日期： 2007-05-23)