右佐匹克隆治疗失眠的作用(中)

2004年，美国FDA批准右佐匹克隆可用于>18岁的失眠患者的治疗。右佐匹克隆可明显缩短睡眠潜伏期，改善睡眠维持。

短暂性失眠

有研究评价了右佐匹克隆治疗短暂性失眠的疗效及安全性，健康成年志愿者（n=436）被随机分配接受右佐匹克隆或安慰剂的治疗。该研究利用“首晚效应模型”（基于无睡眠紊乱的患者在睡眠实验室的第一个测试夜晚常会出现失眠的现象）。以多导睡眠仪、数字符号替代测试及参研者自我报告的方式，测量疗效终点及次晨的效应。与安慰剂相比，用2 mg、3 mg和3.5 mg右佐匹克隆治疗的患者会经历从睡眠潜伏期到持续睡眠的时间明显缩短。右佐匹克隆3 mg和3.5mg剂量组的每晚觉醒次数明显减少，无论剂量如何，接受右佐匹克隆的参研者的入睡后觉醒时间明显少于安慰剂组，睡眠效率明显优于安慰剂组。2 mg、3mg和3.5 mg右佐匹克隆组自我报告的总睡眠时间明显长于安慰剂组；在所有治疗组中，次晨的数字符号替代测试分及患者自我报告显示无任何临床意义的损害。1 mg、2 mg和3 mg右佐匹克隆组的睡眠结构没有改变。

慢性失眠

成年慢性失眠在一项研究中，成年慢性失眠患者随机双盲连续接受2mg、3 mg右佐匹克隆或安慰剂治疗44晚，随后单盲服用安慰剂治疗2晚。以多导睡眠仪及患者自评的调查问卷评估疗效。与安慰剂相比，右佐匹克隆的所有剂量组均明显改善入睡潜伏期、睡眠效率、总睡眠时间、睡眠深度及睡眠质量。只有3 mg组与安慰剂相比，改善了睡眠维持。另外，在调整了基线值的差异后，右佐匹克隆组和安慰剂组在服药后9～9.5小时进行的数字符号替代测试分析上有类似的改善，这表明没有药物残留效应。在停止右佐匹克隆的治疗后，没有报道耐药性或反跳性失眠的证据。

美国FDA决定不给右佐匹克隆的适应证只能用于短期治疗失眠的限制，这似乎部分依据于一项为期6个月的双盲安慰剂对照试验的结果，该试验证明了成年慢性失眠患者（n=788）每晚服3 mg右佐匹克隆的长期安全性和有效性。短期和持续使用（从1周～6个月）右佐匹克隆均能从临床上和统计学上明显改善几乎所有的自我报告数据：入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、总睡眠时间及每晚的觉醒次数。右佐匹克隆组患者的每月自评次日功能（即睡眠质量、白天执行功能的能力、白天警觉性及健康感）明显优于安慰剂组。在为期6个月的研究中，没有生理性耐药性或疗效降低的证据；右佐匹克隆的耐受性一般较好，只有头痛和不愉快的味觉在右佐匹克隆组中更常见。

先前讨论的为期6个月的对照研究随后进入了为期6个月的开放性给药阶段，471例患者（其中111例患者先前服用安慰剂）每晚使用3 mg的右佐匹克隆。总体来说，连续接受右佐匹克隆治疗的患者在整个12个月的研究期内的每个时间点上的所有睡眠监测数据均持续或更进一步改善，没有任何治疗作用丧失的证据。那些从安慰剂换用右佐匹克隆的患者的睡眠参数及白天的功能明显改善。这些改善与那些连续使用右佐匹克隆达12个月的患者所经历及持续的相当。在整个12个月的周期内，右佐匹克隆的耐受性较好，没有停止治疗后发生撤药反应的证据。

另一项于2007年发表的研究评估了右佐匹克隆治疗成年失眠患者（n=830）达6个月的疗效。患者随机服用3 mg的右佐匹克隆或安慰剂。在研究的1～6个月，右佐匹克隆组的入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、觉醒次数及总睡眠时间明显改善。另外，在所有的研究月内，右佐匹克隆组患者自我报告的睡眠及白天功能也有明显改善。在为期6个月的治疗期的终点，50%的右佐匹克隆组患者报告了没有临床意义的失眠（失眠严重程度指数≤7分），而安慰剂组为19%。右佐匹克隆组患者报告的生活质量和工作限制的减少得以提高，以工作限制问卷进行评估，该问题包括时间要求、身体要求、精神及人际要求、输出要求和生产能力丧失等条目。

老年慢性失眠到目前为止，只有2项随机、双盲、安慰剂对照试验涉及右佐匹克隆治疗老年失眠患者（年龄为64～86岁）的效果。在一项研究中，老年患者（n=231）随机接受1 mg、2 mg的右佐匹克隆或安慰剂治疗。以患者报告的夜晚及早晨信息进行疗效的评价。在2周的研究期后，2 mg右佐匹克隆组患者的入睡潜伏期、入睡后觉醒时间和总睡眠时间明显改善。与安慰剂相比，1 mg右佐匹克隆组患者仅在入睡潜伏期及白天小睡的持续时间上有明显改善。在2周的研究期内，2 mg右佐匹克隆组患者的睡眠质量及睡眠深度也有明显改善。1 mg、2 mg右佐匹克隆组和安慰剂组之间的觉醒次数没有差异。2 mg右佐匹克隆组在患者评估的白天警觉性和健康感的改善方面也较安慰剂组更明显。在试验过程中报告有白天小睡的患者（大约为65%）中，在2周的研究期内，2 mg右佐匹克隆组的小睡次数及小睡的累积持续时间的中位数明显少于安慰剂组。不良事件的总发生率在3组之间没有差异，在右佐匹克隆组中，最常报道的不良事件（≥5%）为头痛、不愉快的味觉、思睡及消化不良。

在第二项评估2 mg右佐匹克隆治疗老年患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，以多导睡眠仪及患者报告的数据评价疗效。在2周的研究期内，与安慰剂组相比，右佐匹克隆组的入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、总睡眠时间、睡眠效率、睡眠质量及睡眠深度的改善更为明显。然而，2 mg右佐匹克隆组和安慰剂组之间的每晚觉醒次数没有差异，与以前的研究结果一致。与以前的研究结果不同的是，患者评估的白天功能（通过白天警觉性及健康感来测定）的改善在2 mg右佐匹克隆组和安慰剂组之间没有明显差异。有白天小睡的患者（约为50%）的小睡次数明显减少，但小睡的累积持续时间的中位数没有明显减少，2 mg右佐匹克隆的耐受性良好，但报告的不愉快的味觉、口干、思睡及头晕等较安慰剂组更常见。

失眠共病其他疾病

失眠可作为一种障碍单独存在，或可与其他躯体及精神疾病共存。已有研究评价了3 mg右佐匹克隆治疗与类风湿性关节炎、围绝经期或绝经早期、重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍或睡眠呼吸暂停共病的睡眠紊乱的疗效。

合并类风湿关节炎在一项随机、双盲研究中，共病失眠的类风湿关节炎（依据美国风湿病学学院的定义）患者每晚使用3 mg右佐匹克隆或安慰剂治疗4周。在最初的4周之后是2周的单盲清洗期，类风湿关节炎患者必须至少稳定治疗>3个月，同时符合失眠的诊断标准才能进入研究，在4周内的每个评估时间点，入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、夜间觉醒次数的主观测量数据明显降低。另外，在4周的研究期内，总睡眠时间、睡眠深度、睡眠质量、白天警觉性、集中注意的能力及执行功能的能力均有明显改善。第4周时，右佐匹克隆组中无失眠的人数占47.9%，而安慰剂组仅为30.4%。在第4周末，与安慰剂组相比，右佐匹克隆组的某些个别条目也有明显改善，包括睡眠质量、休息感、白天疲倦、人际关系的享受和睡眠困难。另外，第4周时，右佐匹克隆组的疼痛及疼痛样症状（以关节炎自我疗效评定量表进行评价]较基线分明显改善。然而，在第4周时，右佐匹克隆组与安慰剂组之间的晨僵持续时间及严重程度、注意力/集中注意的能力及情绪障碍没有明显差别。

合并广泛性焦虑障碍作为抑郁症的诊断标准之一，失眠常见于重性抑郁障碍患者。失眠与广泛性焦虑障碍都是常见疾病，并且经常共存，导致明显的痛苦及消极后果。一项为期10周、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了艾司西酞普兰加用右佐匹克隆治疗同时符合DSM-IV修订本（TR）广泛性焦虑障碍和失眠诊断标准的受试者的疗效。受试者被随机分配接受10 mg艾司西酞普兰加每晚服用3 mg右佐匹克隆或安慰剂治疗8周；在随后的2周单盲安慰剂阶段，受试者继续使用艾司西酞普兰。每日评估患者报告的睡眠和白天的功能参数。第8周时，与安慰剂联用艾司西酞普兰组相比，右佐匹克隆联用艾司西酞普兰组报告入睡潜伏期明显缩短（右佐匹克隆组为25分钟，安慰剂组为-11分钟），总睡眠时间、白天功能和HAMA分明显改善，无临床意义的失眠的人数更多，另外，第8周时，右佐匹克隆组的有效率及起效时间有所改善，但认为差异没有统计学意义。治疗1周后，GGI-S分没有明显差异，右佐匹克隆联用艾司西酞普兰组在第4、6和8周的HAMD 17总分较基线明显改善。在8周的双盲阶段，没有对右佐匹克隆的镇静作用产生耐药性的证据，因不良事件导致的总脱落率在两组中是相似的；然而，在双盲阶段的前2周内，安慰剂联用艾司西酞普兰组的脱落率明显更高。在突然停止右佐匹克隆的治疗后，没有反跳性失眠或撤药反应的报道。在2周清洗期内，焦虑测量指标的治疗差异得以维持，而睡眠改善方面的结局未能得以维持。

（未完待续）