二甲基亚砜治疗不同器官缺血再灌注损伤的研究进展

[摘要]　器官缺血后的血液再灌注是必然的治疗措施，但再灌注的同时也会引起再灌注损伤，缺血再灌注损伤的治疗已成为大家关注的焦点。再灌注损伤机制中氧自由基增加，中性粒细胞浸润等起了重要的作用，因此抗氧化剂的应用逐渐受到重视。二甲基亚砜（DMSO）作为经典的抗氧化剂，近年来许多国外实验室开始关注它对器官缺血再灌注（如脑、肝、肾、胃肠、后肢、及卵巢等）损伤的治疗作用，而且目前在国外DMSO已经应用于临床脑缺血再灌注损伤的治疗中。高血压、冠心病、心肌梗死等缺血性疾病是现代社会的常见病，由此产生的心肌再灌注损伤的治疗是当务之急，希望通过本次综述为心肌缺血再灌注损伤提供一新的治疗思路。

[关键词]　二甲基亚砜；缺血再灌注；再灌注损伤；脑；肝；肾；肠

[中图分类号]　R332 [文献标识码]　A [文章编号]　1673-7210（2012）12（b）-0064-03

器官缺血后的血液再灌注是必然的治疗措施，但再灌注的同时也会引起再灌注损伤（reperfusion　injury），对缺血再灌注损伤的治疗是近年的研究热点。再灌注损伤是由氧自由基（oxygen　free　radical，OFR）生成过多、中性粒细胞浸润、细胞内钙超载（calcium　overload）、白细胞和内皮细胞的激活释放、微循环障碍、微血管通透性增加等原因造成的。在器官缺血再灌注损伤的治疗中，抗氧化剂的应用是一重要措施。二甲基亚砜（dimethyl　sulfoxide，DMSO）是一种双极吸水性有机溶剂，目前我国大多作为低温冷冻防护剂、辐射防护剂应用，因其毒性极小，具有抗氧化、消炎、止痛，促进血液循环和伤口愈合，并有利尿、镇静作用，国外临床上已应用于胃肠疾病、风湿病及淀粉样病变的治疗中[1]。又因其抗氧化作用显著，故近年来在国外逐渐被应用到缺血再灌注损伤的治疗中。现就DMSO治疗不同器官缺血再灌注损伤的研究进展作一综述。

1　对脑缺血再灌注损伤的治疗

DMSO自1964年应用于实验研究以来，目前确认其具有降颅压，改善脑血流及代谢，稳定溶酶体膜，抑制血小板聚集，刺激糖皮质激素释放等方面的作用[2]，已作为药物预处理在脑缺血再灌注损伤中起到的保护作用。Phillis等[3]通过蒙古沙鼠的海马CA1锥体细胞实验证实DMSO（2.8　mmol/kg）对再灌注损伤的脑具有保护作用。Nagel等[4]通过实验也证明DMSO能减少脑再灌注损伤时的损伤面积，同时还提示DMSO和Diphenyleneiodonium（DPI）联合应用能加强DMSO对脑的保护作用。在Kleindienst等[5]应用Sprague-Dawley大鼠复制的脑缺血再灌注模型中，再灌注的同时给予1%DMSO，结果提示低剂量DMSO还可以增加缺血一侧血脑屏障的通透性。但Weinstein等[6]报道用沙鼠复制的缺血再灌注模型中，DMSO不仅不能减少脑缺血的再灌注损伤，反而还能引起更严重的再灌注损伤。

2　对肝缺血再灌注损伤的治疗作用

Hatipoglu等[7]采用Pringle　maneuver法复制兔肝缺血再灌注的模型，肝胆动态显像提示DMSO（10　mg/kg）使再灌注肝血流峰值明显延长，电子显微镜下DMSO组的不可逆损伤与单纯缺血再灌注组相比明显减少，证明DMSO对肝再灌注损伤有治疗作用。2004年Sahin等[8]采用肝门静脉夹闭的方法复制兔肝缺血再灌注的模型，再灌注同时左腹股沟区肌注500　mg/kg　DMSO，结果显示DMSO组中肝的各种酶活性升高，肝组织苏木精-伊红染色发现，组织病理学改变DMSO组比对照组明显减少。值得一提的是Tarrab等[9]在研究Cyclosporin-A的作用时，DMSO是作为溶剂应用的，结果显示Cyclosporin-A对缺血再灌注的肝没有保护作用，反而作为溶剂的DMSO通过抗氧化作用可减少小鼠肝脏缺血再灌注损伤的凋亡，表明DMSO对缺血再灌注的肝损伤有一定的治疗作用。

3　对肾缺血再灌注损伤的治疗作用

Kajiwara等[10]通过夹闭犬肾动脉75　min后复灌，成功复制肾缺血再灌注模型，实验数据表明DMSO可恢复肾细胞膜上Na+-K+-ATPase活性，在犬的缺血再灌注组显示有广泛的急性皮质肾小管坏死，而DMSO组未显示广泛的急性皮质肾小管坏死，从而推测DMSO逆转了肾缺血再灌注损伤，改善了肾功能的状态。

4　对胃肠缺血再灌注损伤的治疗作用

Kvietys等[11]研究5’-氨基水杨酸对胃缺血再灌注损伤中的作用时，应用DMSO作为实验对照组，实验结果显示与单纯缺血再灌注组相比，用DMSO作为清除氧自由基的药物和5'-氨基水杨酸处理过的胃缺血再灌注组51Cr标记的红细胞渗出均减少，再灌注引起的胃出血几率均减少，同时黏膜损伤的面积也都明显减少。Schoenberg[12]的研究也表明再灌注之前如果给予DMSO可以减少缺血肠再灌注时黏膜的损伤，而且DMSO和缺血肠早期血管再通术联合应用能减少肠缺血后的致死率[13]。这些实验均提示DMSO对胃的缺血再灌注损伤有治疗作用。在器官缺血再灌注损伤机制中包括中性粒细胞的浸润及白细胞的激活释放。Dabareiner等[14]的实验结果显示，马空肠缺血1　h/再灌注3.5　h后给予DMSO可以保护缺血的马空肠免受再灌注损伤，其机制可能与减少黏膜水肿的形成，中性粒细胞的浸润有关。但在Zimmerman等[15]的实验研究结果中显示，虽然DMSO对猫肠的再灌注损伤有治疗效果，但对损伤肠黏膜中的中性粒细胞的浸润没有影响，因此推测DMSO对猫胃肠再灌注损伤的治疗作用不是通过减少中性粒细胞的浸润及白细胞的释放途径起作用的。相反的结果提示DMSO对再灌注损伤的治疗机制不同，可能与种属有关，也可能是其他的原因，其机制有待于进一步研究。虽然大部分实验报道DMSO对再灌注损伤的肠有治疗作用，但Carati等[16]通过对小鼠完全闭塞性缺血再灌注的研究结果显示抗氧化剂DMSO　不能使小鼠肠黏膜及黏膜下的FITC-BSA（fluorescein　isothiocyanate　bovine　serum　albumin）大分子物质的渗出减少，因此提示对于完全性闭塞的肠缺血后再灌注引起的损伤，DMSO等抗氧化剂无效。虽然Dabareiner等[14]的实验结果显示DMSO对马空肠再灌注损伤有效，但更多的以马作为研究对象的实验结果表明再灌注之前给予DMSO对再灌注损伤无效[17-18]。因此进一步推测DMSO的作用可能与种属有关系，对此有待进一步研究。

5　对后肢缺血再灌损伤的治疗作用

Punch等[19]复制小鼠后肢缺血再灌注引起的肺损伤模型的研究结果显示，肺损伤的小鼠肺微循环血管的通透性增加，中性粒细胞聚集浸润发生。DMSO可减轻损伤肺微循环的通透性，减少渗出，并且阻滞中性粒细胞的浸润发生。从而对小鼠后期缺血再灌注损伤的肺起保护作用。Koksal等[20]在研究N-乙酰半胱氨酸对小鼠后肢缺血再灌注损伤的作用时，用DMSO作为实验对照组，实验结果也显示DMSO　对缺血再灌注的后肢有保护作用，机制可能是通过减弱中性粒细胞的浸润实现的。

6　对、卵巢缺血再灌注损伤的治疗作用

Guimar■es等[21]将24只雄性Wistar大鼠随机分成两组，通过扭转大鼠右侧持续缺血3　h后恢复原位，对照组给予2　mL生理盐水，实验组给予相同体积的0.1　mL/10　g　DMSO，实验结果显示，与对照组相比DMSO组丙二醛（MDA）明显减少，而还原型谷胱甘肽明显升高，从而推测DMSO通过减弱再灌注引起的脂质过氧化作用及抗氧化应激的产生对小鼠再灌注损伤起治疗作用。Ergun等[22]通过扭转大鼠卵巢的方法复制卵巢缺血再灌注的模型，反扭转前给予DMSO，结果显示DMSO组丙二醛水平比对照组低，组织切片也显示DMSO通过抗氧化作用对再灌注损伤的卵巢有保护作用。

7　展望

对心肌缺血再灌注损伤治疗的研究。Portz等[23]用犬复制心肌梗死模型，再灌注前30　min一次性静脉注射给予2　000　mg/kg　DMSO，实验结果显示DMSO未能使梗死的面积减少。但在本实验室预实验中采用乳鼠心肌做原代细胞培养复制缺氧再复氧模型，复氧前给予DMSO，结果显示DMSO可提高再灌注损伤心肌存活率，显示DMSO对再灌注损伤心肌有治疗作用。不同的结果提示DMSO对心肌的再灌注损伤保护作用可能与种属有关，也可能与给药方法或剂量相关，其机制有待于进一步研究。笔者希望通过本综述为心肌的再灌注损伤提供新的治疗思路。

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（收稿日期：2012-10-10 本文编辑：谷俊英）