心肌脂肪酸β-氧化抑制剂研究进展

摘 要 本文综述心肌脂肪酸β-氧化抑制剂的药理作用、临床疗效以及此类药物的研究进展，同时介绍了雷诺嗪和盐酸曲美他嗪在我国的研发现状。

关键词脂肪酸β-氧化抑制剂 雷诺嗪 盐酸曲美他嗪 心绞痛

中图分类号：R972.3 文献标识码：A 文章编号:1006-1533(2011)05-0229-03

Recent progress in cardiac muscle fatty acid β-oxidation inhibitor

CAO Jian

(Shanghai Xudong Haipu Pharmaceutical Co.，Ltd，Shanghai，201206)

ABSTRACTThis review is focusing on the pharmacology，clinical efficacy and research progress of cardiac muscle fatty acid oxidation inhibitor. Recent research and development progress as well as marketing of ranolazine and trimetazidine hydrochloride in China are especially introduced.

KEY WORDSfatty acid oxidation inhibitor；ranolazine；trimetazidine hydrochloride；angina

脂肪酸β-氧化抑制剂[1]亦称部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂，是一类新型抗心绞痛药物，而心绞痛与供氧不足使心脏不能正常工作有关。pFOX抑制剂能减少脂肪酸氧化并维持葡萄糖氧化。由于每单位氧的葡萄糖代谢比脂肪酸代谢产生更多的能量、使心脏可做更多的功，故有可能推迟或防止心绞痛发作。同时，葡萄糖氧化也可防止乳酸(心肌细胞产生的导致疼痛物质)积聚，由此减弱心绞痛发作期间的疼痛程度。

“营养心肌、优化能量代谢”的概念已在稳定型心绞痛治疗中得到证实。随着研究的深入，除稳定型心绞痛外，pFOX抑制剂在心肌炎、心力衰竭等治疗方面也显示有一定的潜力。目前我国已上市的pFOX抑制剂类抗心绞痛药物仅有盐酸曲美他嗪（trimetazidine hydrochloride），雷诺嗪（ranolazine）则还处在临床开发阶段。

1雷诺嗪

1.1主要背景

雷诺嗪由CV Therapeutics公司开发，为缓释片剂（商品名为Ranexa），能够调节心肌代谢[2, 3]和影响心脏的离子通道[4]，但不影响血压和心率。经多项临床试验证实其具有确切的抗心绞痛作用后，2006年1月获得美国FDA批准，用于联合β-受体阻滞剂、硝酸酯类或氨氯地平治疗使用这些药物不能取得满意疗效的慢性心绞痛。与其它抗心绞痛药物不同，雷诺嗪治疗心绞痛时不会影响心率或血压。雷诺嗪也于2008年4月在欧盟获准上市。

1.2药理作用

1.2.1抗心绞痛

正常生理状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸氧化而较少利用葡萄糖产能。pFOX抑制剂能够减少脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化。由于利用每单位氧的葡萄糖代谢产能较脂肪酸代谢产能多，心脏利用氧可做更多功，故有利于降低心绞痛发作频率。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂，能通过酶调节作用降低心脏需氧量、改善氧供需间的不平衡状态，从而缓解局部心肌缺血的症状[5]。此外，雷诺嗪还可通过调节机体的代谢，在减少游离脂肪酸氧化的同时加强葡萄糖氧化而增加心脏氧利用率。

体外研究表明，在狗麻醉后，经十二指肠给药雷诺嗪或阿替洛尔均能明显减弱电心脏起搏（200次/min）期间冠状动脉结扎引起的ST-T段上抬[6]。雷诺嗪的这种作用可持续3 h，且不改变任何血流动力学参数，而使用阿替洛尔后却伴有舒张期血压、心率的升高或降低。

1.2.2抗心力衰竭

近来，充血性心力衰竭被认为是有关心肌和外周肌肉受损的复杂代谢综合征，遂致改善心肌代谢成为研究热点之一。Chandler等[7]短期应用雷诺嗪治疗犬慢性心力衰竭，发现能使犬左心室机能增加而不改变心肌氧耗。相比之下，多巴酚丁胺会显著增加心肌氧耗却并不提高左心室工作效率。雷诺嗪能改善心力衰竭的急、慢性缺血症状[8]。

1.2.3抗心律失常

雷诺嗪能适度延长复极和动作电位时程而没有T波高尖倾向，QT间期延长效应较目前临床常用的抗心律失常药盐酸胺碘酮小[9]。雷诺嗪可减少包括室性心律失常、新发心房纤维性颤动和心动过缓在内的多种心律失常。

1.2.4心肌保护作用

雷诺嗪不影响心率和血压。Zaeharowski等对大鼠冠状动脉左前降支缺血再灌注模型的研究发现，与生理盐水对照组相比，雷诺嗪能显著降低心肌梗死面积和肌钙蛋白T的释放[10]。

MERLINTIMI-36研究则证实，雷诺嗪短期和长期治疗非ST段抬高急性冠脉综合征患者安全、有效[11, 12]。另外，雷诺嗪组再发性缺血明显减少，为雷诺嗪的抗缺血作用提供了新的证据。

1.3药代动力学和临床疗效

雷诺嗪主要经肾排泄。雷诺嗪为缓释剂，半衰期7 h左右。每天给药2次、每次500～l 000 mg，雷诺嗪的血浆药物浓度峰谷比值约为0.6，3 d内达到稳态。雷诺嗪治疗心绞痛的有效浓度范围为2～6 mcmol/L[4]。雷诺嗪的起始治疗剂量是每日2次、每次500 mg；根据临床症状，可增加至最大每日2次、每次1 000 mg。

CV Therapeutics公司对雷诺嗪进行的关键性Ⅲ期临床试验表明，雷诺嗪治疗组患者的踏车运动持续时间较安慰剂对照组显著增加，证明雷诺嗪抗心绞痛有效。近年还进行了“雷诺嗪单药治疗稳定型心绞痛评价试验(MARISA)”[13]、“雷诺嗪联合用药治疗稳定型心绞痛评价试验(CARISA)”[14]和“雷诺嗪治疗慢性心绞痛有效性试验(ERICA)”[15]等研究。其中CARISA研究采用安慰剂对照、双盲法设计（n=823），结果显示各治疗组均能延长平板运动时间、延迟心绞痛发作及ST段压低1 mm出现的时间、减少心绞痛每周发作及硝酸甘油使用的次数；ERICA研究则表明，雷诺嗪的不良反应率与对照组相比无显著差异、对心率和血压无明显影响且治疗组的每周心绞痛发作次数及硝酸甘油用量均减少。

1.4不良反应和药物相互作用

雷诺嗪的最常见不良反应是头痛、眩晕、疲乏、便秘和恶心等，不会引起肝、肾等检查值的明显异常。

雷诺嗪主要由细胞色素P450酶系3A酶代谢。雷诺嗪不应用于肝损害患者。在临床研究中，轻度（肝硬化A级）和中度（肝硬化B级）肝损害患者使用雷诺嗪后，药物的浓度分别增加30％和60％，使QT间期延长3倍。

1.5国内开况

雷诺嗪是美国新近上市药物，目前国内没有进口、也没有生产批件，但齐鲁制药厂、哈药集团制药总厂、北京福瑞康正医药技术研究所和天津汉康医药生物技术公司等已开发并申报注册，正等待批准上市。

2盐酸曲美他嗪

2.1主要背景

盐酸曲美他嗪由法国施维雅公司于20世纪70年代开发上市（商品名为Vasorel），是第一个（雷诺嗪为第二个）作用于心肌细胞代谢的药物，能在心肌缺血状态下使心脏能量代谢处于最适状态，主要适应证为心绞痛发作预防性治疗以及眩晕和耳鸣的辅对症治疗，现已在欧洲许多国家销售。

盐酸曲美他嗪是第一个3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT）抑制剂，可在不影响心肌供血和不依赖血流动力学改变的情况下发挥抗缺血作用。临床研究表明，盐酸曲美他嗪能够选择性地抑制脂肪酸β-氧化线粒体酶――长链3-KAT，由此抑制脂肪酸β-氧化，使心肌代谢转为糖氧化，从而提高心肌细胞能量，改善心脏功能。盐酸曲美他嗪在临床应用中已显示出对改善心肌代谢的营养作用，尤其是在老年人、糖尿病和心力衰竭等患者的缺血性心脏病治疗中发挥了积极作用。

2.2药理作用

盐酸曲美他嗪具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，通过抑制心肌缺血时脂肪酸的过度氧化而发挥作用[16]，能降低血管阻力、增加冠状动脉及循环血流量、促进心肌代谢及心肌能量的产生。盐酸曲美他嗪也能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。对心绞痛患者的对照试验显示，盐酸曲美他嗪可增加心绞痛患者的运动试验耐量，从治疗15 d起延缓运动诱发的心肌缺血、减少缺血，但不引起血流动力学的变化，同时限制快速血压波动而不引起心率显著变化，能显著减少心绞痛发作频率，明显减少硝酸甘油的用量。

2.3药代动力学和临床疗效

盐酸曲美他嗪口服吸收迅速，2 h内达血浆峰值；单次口服20 mg后，血浆峰浓度约为55 ng/mL。重复给药，血药浓度24～36 h达到稳态。盐酸曲美他嗪的表观分布容积为4.8 L/kg，具有良好的组织扩散性质，蛋白结合率低，体外测定为16%。盐酸曲美他嗪主要经尿排泄，其中大部分为原形，清除半衰期约为6 h。临床试验证明，盐酸曲美他嗪可以延缓运动耐量试验中出现ST段压低时间、减少患者心绞痛发作次数、延长运动诱发心电图异常出现的时间[17]。

2.4国内开况

盐酸曲美他嗪在我国的上市时间较晚。直至2000年，法国施维雅药厂的盐酸曲美他嗪片剂才获得国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准注册，以商品名“万爽力”在我国上市。至2011年1月，SFDA已批准法国施维雅药厂进口盐酸曲美他嗪原料药，并批准北京万生药业、山东瑞阳制药、北京嘉林药业等18家内资公司生产盐酸曲美他嗪原料药。

目前，盐酸曲美他嗪制剂有普通片剂、胶囊和缓释片，为《国家基本医疗保险、工伤保险药品目录》品种，主要来自8家公司，但在2006年4季度以前由法国施维雅药厂、天津施维雅药厂的产品垄断市场。不过，北京万生药业公司的“泽维尔”和山东瑞阳制药公司的“根克通”已分别于2006年4季度和2007年进入市场，致使现已形成了多方割据的格局。

3结语

心绞痛是较为常见的冠心病类型。目前，心绞痛的常用治疗药物包括硝酸甘油舌下含片以及β-阻滞剂、钙通道阻滞剂和长效硝酸酯类药物等，它们都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能而减少心脏做功的。但心绞痛患者大多伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，故会对本已衰弱的心脏功能产生进一步的损害。有些药物还通过扩张冠状动脉来增加心脏血流。使用上述抗心绞痛药物只能缓解心绞痛症状。实际上，65%以上的心绞痛患者需服用两种或两种以上药物治疗。大多数服用上述药物的患者都会出现疲乏、头痛、四肢冰凉、浮肿和阳痿等不良反应。虽然这些不良反应对患者生命没有威胁，但是严重影响心绞痛患者的生活质量。直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段。通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放患者阻塞了的冠状动脉，从而改善心脏供血。但是，如果冠状动脉疾病部位比较分散则不宜手术治疗。此外，手术治疗的费用较药物贵得多，且手术后仍需服用药物维持治疗。因此，目前急需有更有效、更安全的抗心绞痛药物。

总的来说，在传统的心脏病治疗方面，国内使用的辅助治疗药物为心肌营养补充药物或能量补充药物，主要功能为恢复重要器官的功能和补充机体所需的能量或营养，如能量合剂、二磷酸果糖、门冬氨酸钾镁和环磷腺苷等。此类药物的作用机制大多是为机体提供营养或能量代谢的底物，疗效较好的多为注射剂。相比之下，作为部分脂肪酸氧化抑制剂，雷诺嗪和盐酸曲美他嗪为口服药物，且使用后对心率和血压无影响，能提高心绞痛患者的生活质量和辅助治疗其它心血管疾病[18]，值得临床和市场关注。

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（收稿日期：2011-02-28）