免疫抑制剂治疗15例重症肌无力有效后停用溴吡斯的明的观察

摘 要 目的：在经免疫抑制剂治疗有效的全身型重症肌无力（MG）患者中停用溴吡斯的明后观察肌无力病情的变化。方法：收集15例对糖皮质激素和（或）硫唑嘌呤治疗有良好疗效且同时服用溴吡斯的明的MG患者，进行《改良的美国重症肌无力基金会QMG量表（MGFA-QMG）》、《徒手肌力量表（MMT）》和《MG日常生活量表（MG-ADL）》评定，随后停用溴吡斯的明、但保留原有免疫抑制剂治疗，1个月后门诊随访评估。结果：与停用溴吡斯的明前相比，1个月后15例MG患者的MGFA-QMG、MMT和MG-ADL评分均无明显变化（p＞0.05）。结论：对于病情稳定的MG患者并非必须使用溴吡斯的明，停用后不会加重患者的病情。

关键词重症肌无力 溴吡斯的明 免疫治疗

中图分类号：R746.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0270-02

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种主要累及神经肌肉接头处的自身免疫疾病，临床表现为受累骨骼肌极易疲劳和无力，但休息或使用胆碱脂酶抑制剂后可获缓解。作为一种可治性疾病，MG的主要治疗措施有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂和胸腺切除等，其中以胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明的应用最为广泛。虽然溴吡斯的明是主要的治疗药物之一，但其仅起对症治疗作用，并不能从免疫发病机制水平影响MG的病程和病情变化，故当患者经充分免疫治疗且病情稳定后可完全停用。然而，由于对该药作用机制认识上存有不足，临床上有过度使用溴吡斯的明的现象，部分患者、甚至少数医生将该药作为治疗MG的唯一药物服用终生。本研究对经免疫治疗后病情稳定的15例MG患者实施停用溴吡斯的明并在1个月后作对比观察，以判断对病情稳定的MG患者是否需继续使用该药及停用后会不会加重患者的病情。

1资料和方法

1.1一般资料

选择2009年8月至2010年4月在复旦大学附属华山医院神经内科门诊随访的、病情稳定的全身型MG患者，他们均经糖皮质激素和（或）硫唑嘌呤的充分治疗且在同时服用溴吡斯的明60 mg、tid。

1.2病情观察标准

停用溴吡斯的明前进行《改良的美国重症肌无力基金会QMG量表（MGFA-QMG）》[1]、《徒手肌力量表（MMT）》[2]和《MG日常生活量表(MG-ADL)》[3]评定；停用1个月后随访时重复上述评定。MGFA-QMG主要反映MG患者的疲劳耐受性；MMT主要反映徒手肌力；MG-ADL则反映疾病对生活状态的影响。

1.3统计学方法

所有数据采用均数±标准差标示，经检验符合正态分布；治疗前、后的比较采用配对样本t检验，p＜0.05为有统计学意义。

2结果

共观察了15例患者，其中男性9例、女性6例，年龄17～76岁，平均（36.2±16.5）岁；病程1～9年，平均（2.47±2.43）年；根据美国重症肌无力基金会（MGFA）分型标准[1]，II型8例、III型7例。15例患者均经免疫抑制剂充分治疗并取得良好疗效，除1例已停用免疫抑制剂外，其余14例在服用小剂量泼尼松，其中2例联用硫唑嘌呤50 mg、bid。

所有15例患者停用溴吡斯的明后自觉症状无明显变化。15例患者停用药物前及停用1个月后的MGFA-QMG、MMT和MG-ADL评分见表1，各项评分在停用前、后均无明显差异（P＞0.05）。

3讨论

现代观点认为，MG的临床症状与神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱（ACh）受体的功能和（或）数量下降有关，主要由体液免疫、细胞免疫以及补体等自身免疫异常所致。因此，治疗环节主要包括两个层面，即增加突触传递和抑制自身免疫，前者属于对症治疗，不涉及MG的发病实质，起效快、但不持久；后者针对病因，起效相对缓慢、但可持久改善和稳定MG病情。

使用胆碱酯酶抑制剂作为增加突触传递的药物治疗MG最早可追溯到20世纪30年代，目前在临床上最常用的口服药物是溴吡斯的明。虽然MG患者突触间隙的胆碱酯酶并不增多，但抑制此酶活性可使ACh降解减慢并使ACh和受体结合的时间延长，从而代偿受体结合点的不足而缓解肌无力症状。溴吡斯的明可改善MG患者的肌无力症状，但这并不意味着患者应永久服用该药。随着MG患者接受充分的免疫抑制治疗并获得稳定、良好的反应，可考虑停用吡啶斯的明。MGFA在评价MG“治疗后状态”时将“轻微症状-1（minimal manifestations-1, MM-1）”定义为“在使用某种免疫抑制剂、但不使用胆碱酯酶抑制剂治疗的情况下仅具有非常轻微症状的状态”，而“药物性缓解（pharmacologic remission, PR）”也将服用胆碱酯酶抑制剂者排除在外。如果患者不能停用胆碱酯酶抑制剂，即使症状有明显改善也只能归于“治疗后状态”相对较差的MM-2或MM-3，说明在MG治疗中并未要求将溴吡斯的明保留到最后甚或终生服用，其应用应取决于免疫治疗的效果和病情是否控制稳定。

本研究选择了15例病情稳定的全身型MG患者，在进行MGFA-QMG、MMT和MG-ADL评分后停用溴吡斯的明，1个月后重复评估，所有患者均未诉病情加重，MGFA-QMG、MMT和MG-ADL评分也都没有明显变化。根据MGFA对“治疗后状态”的定义，这些患者均可归为“药物性缓解”，其中14例可进一步归为“MM-1”，另1例是否达到“完全稳定缓解”或“MM-0”还需随访1年。本研究结果说明，对于免疫治疗反应好且病情稳定改善的MG患者可完全停用溴吡斯的明，而MG患者不再依赖该药则是评价免疫治疗是否成功的指标之一。

目前，在应用溴吡斯的明治疗MG上还存在一些误区，有的忽略免疫治疗的重要作用而盲目增加溴吡斯的明剂量，有的已非病情所需但仍长期服用。作为间接增加突触传递的药物，长期服用溴吡斯的明会使其疗效下降，而在患有呼吸系统疾病的MG患者中甚至会引起“反常现象（paradoxical response）”，即减量或停用后反而会使患者症状改善。此外，虽然溴吡斯的明比较安全，但仍有研究表明长期使用可引起神经毒性相关副反应[4]。因此，在进行充分免疫抑制治疗的前提下，应尽量以最小剂量的溴吡斯的明达到最大的对症治疗效果；一旦病情稳定改善，可考虑尝试在保留免疫抑制剂的基础上停用该药。

总之，合理使用溴吡斯的明对减少可能的不良反应和指导充分的免疫抑制治疗至关重要，在免疫抑制治疗效果较好的患者中可考虑停用溴吡斯的明，即使患者在停用后确有肌无力症状加重也不必担心，只要恢复服用即可，同时注意调整患者的免疫治疗方案，以期获得满意疗效。

参考文献

[1] Jaretzki A，Barohn RJ，Ernstoff RM，et al. Myasthenia gravis：Recommendations for clinical research standards［J］．Neurology, 2000, 55(1): 16-23.

[2] Ciafaloni E，Massey JM，Tucker-Lipscomb B，et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis：An open-label pilot study［J］．Neurology，2001，56(1)：97-99.

[3] Wolfe GI，Herbelin L，Nations SP，et al. Myasthenia gravis activities of daily living profile［J］．Neurology，1999，52(7)：1487-1489.

[4] Abou-Donia MB，Wilmarth KR，Jensen KF，et al. Neurotoxicity resulting from coexposure to pyridostigmine bromide，deet，and permethrin：Implications of Gulf War chemical exposures［J］．J Toxicol Environ Health，1996，48(1)：35-56.

（收稿日期：2011-02-01）