非中性粒细胞缺乏患者发生侵袭性曲霉病的危险因素、临床特征及预后分析

【摘要】 目的 了解非中性粒细胞缺乏患者发生侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis，IA)的危险因素、临床特征及预后。方法 根据EORTC/MSG2002年制定的定义及我国侵袭性肺曲霉菌病的分级诊断标准，将郑州大学第一附属医院2001年1月至2006年12月诊断的54例侵袭性曲霉病分为：确诊8例，临床诊断31例，拟诊15例，进行回顾性分析。结果 中性粒细胞缺乏组24例，其中20例为血液系统恶性肿瘤；非中性粒细胞缺乏组30例，主要是接受激素治疗的COPD患者(36．7%)。发热、胸闷、咳嗽、胸痛、咯血为常见症状。胸部CT显示节段性肺实变在中性粒细胞缺乏组多见，非中性粒细胞缺乏组则以多发结节阴影为主。结节或实变影内空洞形成较晕轮征、新月征更常见。IA总体病死率达72．2%，非中性粒细胞缺乏组高于中性粒细胞缺乏组(83．3%vs 58．3%，P=0．042)。预后危险因素分析表明，肺外播散与预后有关。结论 非中性粒细胞缺乏患者发生IA并非少见，接受激素治疗的COPD患者是发生IA的主要危险因素。前者病死率高于中性粒细胞缺乏患者。

【关键词】 侵袭性曲霉病；非中性粒细胞缺乏；危险因素；预后

Invasive aspergillosis in nonneutropenic patients:risk factors，clinical feature and outcome CHEN Rui．ying，OU YANG Song．yun，JIN Jian．jun，et al.Department of Respiratory Medicine，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】 Objective To investigate the risk factors，clinical feature and outcome of invasive aspergillosis(IA)in nonneutropenic patients.Methods 54 nonneutropenic patients with IA at the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2001 to December 2006，were analyzed retrospectively according to the definitions of European Organization for Research and Treatment of Cancer/National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycosis Study Group(EORTC/MSG).Fifty．four cases was classified as proven(n=8)，probable(n=31)and possible(n=15).Results In the neutropenic group(n=24)，hematological m alignancies were the major underlying conditions(n=20)，while in the nonneutropenic group(n=30)，the main underlying conditions were steroid．treated COPD(36．7%).Fever，dyspnea，cough，chest pain and haemoptysis were commonly encountered symptoms.Findings on thoracic computed tomographs showed that segmental consolidation occurred more frequently among neutropenic patients，whereas diffuse nodules more frequently among nonneutropenic patients.Nodules or consolidation with evidence of cavitary lesion had a higher sensitivity than the halo sign or air crescent sign in both groups.The total mortality of IA was 72．2%.The mortality of nonneutropenic group was higher than that of neutropenic group(83．3%vs 58．3%，P=0．042).Multivariate analysis showed that extra．pulmonary dissemination was associated with outcome of IA.Conclusion There are high number of cases of IA among nonneutropenic patients，especially those with COPD treated with long．term corticosteroids，and the former group with an higher mortality rate than neutropenic patients.

【Key words】 Invasive aspergillosis;Nonneutropenic;Risk factors;Outcome

侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis，IA)主要发生于伴发持续中性粒细胞缺乏的恶性血液系统肿瘤、造血干细胞移植和实体器官移植患者，病情凶险，死亡率高，已给与充分关注。近年来，IA在免疫功能正常或轻度受损的非中性粒细胞缺乏人群的发病日益增多，如长期使用糖皮质激素、接受免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗、慢性肺疾病等患者[1．2]。为了解非中性粒细胞缺乏患者IA发病的危险因素、临床特征及预后，我们对2001年1月至2006年12月我院54例IA患者进行回顾性分析。

1 资料与方法

1．1 对象 回顾性分析2001年1月至2006年12月郑州大学第一附属医院诊断的侵袭性曲霉病患者。

1．2 诊断标准 根据EORTC/MSGIPA[3]以及我国侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的分级诊断标准[4]：将54例侵袭性曲霉病的诊断分为确诊(proven)、临床诊断(probable)和拟诊(possible)。

确诊(proven)IA：组织活检标本病理显示曲霉菌丝和(或)组织培养分离出曲霉菌或在通常无菌的部位经无菌术取得的标本培养曲霉菌阳性。临床诊断(probable)IA：无组织学证据，但满足(1)至少符合1项宿主因素；(2)微生物学证据：呼吸道标本(至少连续2次合格痰标本、或气管内吸引物、BALF)、胸液中分离出曲霉；(3)临床证据：胸部CT出现晕轮征(halo sign)、新月征或实变病灶内空洞形成等征象或有感染部位的临床表现。拟诊(possible)：宿主条件+临床证据。

1．3 临床资料收集 对可能导致IA的因素进行分析，包括患者年龄、性别、长期应用广谱抗生素、长期使用糖皮质激素(相当于泼尼松剂量30 mg/d>14 d或

1．4 统计学方法 全部数据输入电脑，采用SSPS13．0版统计软件进行汇总分析。单因素分析：计量资料采用t检验，计数资料采用χ2 检验。P

2 结果

IA患者共54例，中性粒细胞缺乏组24例，非中性粒细胞缺乏组30例。其中经组织学确诊8例，临床诊断31例，拟诊15例。平均53岁(11~84岁)，男34例，女20例。IA的发生部位以肺部最常见，共51例(94．4%)，中枢神经系统异常9例(均为继发性感染，初始感染灶为肺部)，皮肤感染2例，鼻窦感染1例。

2．1 患者基础疾病情况 血液系统恶性肿瘤20例，仍是IA发病的首位危险因素。其次是慢性肺疾病15例，其中接受激素治疗的慢性阻塞性肺疾病(COPD)11例；结缔组织病5例(系统性红斑狼疮4例，类风湿关节炎1例)；实体肿瘤3例；肾脏移植2例；糖尿病1例，无基础疾病者4例，见表1。

2．2 危险因素 除免疫抑制剂在非中性粒细胞缺乏患者的使用明显少于中性粒细胞缺乏组外，广谱抗生素、糖皮质激素在两组患者中均普遍使用，组间无差异。年龄、性别、既往真菌感染或定植史两组之间亦无差异，见表2。

2．3 临床特征 发热(75．9%)、胸闷(64．8%)、咳嗽(72．2%)、胸痛(37%)、咯血(24．1%)为常见症状。中性粒细胞缺乏组患者发热常见，非中性粒细胞缺乏患者则呼吸道症状(胸闷、咳嗽)较突出。胸部影像学：35例患者行胸部CT检查，表现为：多发结节影(57．1%)、节段性肺实变(45．7%)、结节或实变影内空洞形成(31．4%)、晕轮征(halo sign)(22．8%)、斑片状或大片状浸润影(20%)、胸腔积液(20%)、新月征(crescent signs)(11．4%)。

2．4 结果和预后 51例患者接受了广谱抗真菌治疗。中性粒细胞缺乏组和非中性粒细胞缺乏组住院病死率分别为58．3%和83．3%，后者明显增高(P=0．042)。 对预后危险因素分析表明系统播散与预后有关。 年龄、性别、使用抗生素和激素、是否两肺受累、诊断时间、抗真菌治疗两组间无差异，见表3。

3 讨论

近年来，IA在免疫功能正常或轻度受损的非中性粒细胞缺乏患者中的发病率逐渐升高。本文回顾性分析的54例IA患者中，超过半数(55．6%)为非中性粒细胞缺乏患者，与文献报道一致[2,5]，证实IA在非中性粒细胞缺乏患者中并非少见。

对IA患者的基础疾病及危险因素分析显示，在中性粒细胞缺乏患者，血液系统恶性肿瘤仍是发生IA的首要危险因素。但在非中性粒细胞缺乏组中，慢性肺疾病成为发生IA的重要基础疾病，其中主要是接受长期糖皮质激素治疗的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，与Bulpa和Rello等研究者的报道一致[6．7]，表明长期接受糖皮质激素治疗的COPD患者是IA发生的重要危险因素。长期应用糖皮质激素易导致IA发生受到认可[8]。大剂量激素既可抑制巨噬细胞和中性粒细胞对真菌孢子的吞噬功能,同时加速体内曲霉菌生长。因此，在COPD治疗中应合理使用激素，尽量避免长期全身应用，降低IA发生的危险性。

IA不仅仅发生于免疫功能受损宿主，本研究中4例患者无任何基础疾病，其中3例经肺活检组织学证实为侵袭性肺曲霉菌病(IPA)。此前，Clancy等曾报道12例无基础疾病、免疫功能正常者发生侵袭性肺曲霉菌感染[9]，值得关注。

肺部是IA最常发生的部位。本研究显示，发热、胸闷、咳嗽、胸痛、咯血为常见症状，与文献一致[10]。此外，尚有6例患者仅表现为发热。上述表现缺乏特异性，与细菌性或病毒性肺炎难以区别，这也是IA诊断困难的原因之一，临床中应提高警惕。

胸部影像学显示，多发结节影及节段性肺实变是IPA最常见表现，多为两肺受累。但多发结节影在非中性粒细胞缺乏组更常见，中性粒细胞缺乏组则以节段性肺实变为主。结节或实变灶内空洞影见于31．4%的患者，多于晕轮征和新月征，因此，在IPA诊断中应重视这一影像学特征。新月征在本文中少见。

尽管94．4%患者接受了广谱抗真菌治疗，IA总体病死率仍达72．2%，非中性粒细胞缺乏组高于中性粒细胞缺乏组(83．3%vs 58．3%，P=0．042)，原因可能是临床医生对非中性粒细胞缺乏患者发生IA的警惕性不高，其次缺乏像血液病/肿瘤患者那样的标准化IA监测、诊断程序，导致延迟诊断及漏诊。

进一步将非中性粒细胞缺乏组患者分成存活、死亡两组，对预后危险因素分析表明肺外播散与预后有关，而年龄、性别、使用糖皮质激素和抗生素、是否两肺受累及抗真菌治疗组间无差异。

综上述，非中性粒细胞缺乏患者发生IA并非少见，接受激素治疗的COPD患者是发生IA的主要危险因素，前者病死率高于中性粒细胞缺乏患者，应引起警惕。完善诊断程序、诊治及时可能会改善IA的预后。

参考文献

1 Ader F，Nseir S，Le Berre R，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease:an emerging fungal pathogen.Clin Microbiol Infect,2005,11:427．429.

2 Denning DW.Aspergillosis in “nonimmunocompromised” critically ill patients.Am J Respir Crit Care Med，2004，170(6):580．581.

3 Ascioglu S，Rex JH，de Pauw B，et al.Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants:an international consensus.Clin Infect Dis，2002，34:7．14.

4 何礼贤,邵长周.侵袭性肺曲霉病的分级诊断和治疗.中华结核和呼吸杂志，2006,29:297．298.

5 Allam MF，Del Castillo AS，Diaz．Molina C，et al.Invasive pulmonary aspergillosis:identification of risk factors.Scand J Infect Dis，2002,34:819．822.

6 Bulpa PA，Dive AM，Garrino MG，et al.Chronic obstructive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis:benefits of intensive care. Intensive Care Med，2001，27:59．67.

7 Rello J，Esandi ME，Mariscal D,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:report of eight cases and review.Clin Infect Dis，1998,26:1473．1475.

8 Garcés Jarque JM，Terradas Robledo R，Alvarez．Lerma F，et al.Lung aspergillosis.Role of the corticoids as associated risk factor in the patient with chronic bronchitis.Rev Clin Esp，2003，203(10):472．474.

9 Clancy CJ，Nguyen MH.Acute community．acquired pneumonia due to Aspergillus in presumably immunocompetent hosts:clues for recognition of a rare but fatal disease.Chest， 1998，114:629．634.

10 Vaideeswar P，Prasad S，Deshpande JR，et al.Invasive pulmonary aspergillosis:A study of 39 cases at autopsy.J Postgrad Med，2004，50(1):21．26.