糖皮质激素对重型肝炎患者细胞因子变化的影响

【摘 要】目的：探讨糖皮质激素对重型肝炎患者血清IL-6、TNF-α、IL-18和肝功能的变化。方法：把48例重型肝炎患者随机分为两组，治疗组26例给予地塞米松5-10mg/d， 1-2周后再口服强的松30-60mg/d ，总疗程共4-8周；对照组22例则不用激素；其余综合治疗两组相似；比较两组的血清IL-6、TNF-α、IL-18和肝功能。结果：入院时两组的血清IL-6、TNF-α、IL-18以及肝功能相似；在入院2周后，治疗组血清IL-6、TNF-α、IL-18明显低于对照组，肝功能改善亦优于对照组。结论：对重型肝炎患者应用糖皮质激素能抑制炎症反应水平，改善肝功能，从而阻止病情的恶化进展。

【关键词】重型肝炎；细胞因子；糖皮质激素

【中图分类号】R512 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）13-0151-01

重型肝炎发病机制及临床症状复杂，病死率高。目前仍无有效的治疗手段，国内主要采用内科综合性治疗。激素用于治疗重型肝炎存有争议，它的应用有待进一步研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 48例重型肝炎患者均来自2006年1月～2010年6月我院感染科住院病例，符合2000年西安会议重型肝炎诊断标准[1]。病因中，乙型肝炎病毒（HBV）感染者38例，重叠戊型肝炎病毒（HEV） 感染10例。

1.2 方法 将48例随机分为治疗组26例，男22例，女4例；对照组22例，男16例，女6例；年龄19-48岁，中位数为31岁；两组入院时的主要临床特点相似。比较入院时两组的血清IL-6、TNF-α、IL-18以及总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、凝血酶原活动度（PTA）等主要肝功能指标。治疗组给予静脉地塞米松5-10mg/d，1-2周后再口服强的松30-60mg/d并逐渐减量，总疗程共4-8周；对照组则不用激素；其余综合治疗两组相似。入院2周后再比较两组血清IL-6、TNF-α、IL-18以及TBIL、ALT、PTA。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析，数据资料用均数±标准差（?x ±s）表示，均使用成组设计的两样本均数比较的t检验。

2 结果

入院时两组的血清IL-6、TNF-α、IL-18以及TBIL、ALT、PTA相似且无统计学意义，结果见表1和表2。2周后，治疗组血清IL-6、TNF-α、IL-18、TBIL 、ALT低于对照组，PTA则高于对照组，且均有统计学意义，结果见表3和表4。激素组出现严重口腔真菌感染和肺部感染各2例，其余并发症如腹腔感染、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合症等与对照组相似。

3 讨论

重型肝炎的发病机制至今仍未完全明了。目前多数学者认为通过免疫病理反应特别是强烈的细胞免疫反应引起肝细胞损伤是本病主要的发病机制之一，而细胞因子与宿主的免疫反应密切相关，其在重型肝炎的发病过程中起着重要的作用；调节重型肝炎患者的免疫状态目前成为该病临床研究的热点之一。

TNF-α是由激活的单核-巨噬细胞分泌，它不仅能介导内毒素的多种生物学作用，也可通过其它细胞因子而扩大其生物学活性，其在重型肝炎的发病机制中具有重要意义。TNF-α与内毒素可诱导肝脏发生非特异性超敏反应，并直接损伤血管内皮细胞，导致局部微循环障碍；刺激多种白细胞介素的分泌，诱导细胞内自由基产生，这些均促进了肝损伤的发生和发展。同时，TNF-α可促进IL一6释放，从而放大了其生物学活性。国内外均有文献报道重型肝炎患者血清TNF-α和IL一6明显增高，而且与肝坏死程度和预后也密切相关[2][3]。IL-18也是一种具有多种生物学活性的细胞因子，它能诱导分泌TNF-α、IFN-γ、细胞间黏附分子等细胞因子，从而可以加重肝损伤。Nakae H 等[3]检测了11例肝衰竭患者的IL-18 、IL一6和TNF-α，发现死亡患者IL-18明显高于生存患者，而且发现IL-18和TNF-α之间以及IL一6和TNF-α之间有明显的相关性。Yumoto E等[4]报道了暴发性肝衰竭患者血清IL-18水平显著高于其它肝病患者，因而认为它在急性肝损伤的发病过程中起了重要作用。Shinoda M 等[5]也报道在暴发性肝衰竭患者血清和肝组织中均可见高水平的IL-18，而经肝移植后其水平明显下降。本研究结果也表明重型肝炎患者血清TNF-α、IL-6、IL-18明显升高，也说明了免疫病理反应在重型肝炎的发病过程中起了重要的作用。

重型肝炎特别是在早期常常有强烈的细胞免疫反应，通过抑制过强的免疫反应可以减轻肝脏免疫性损伤。糖皮质激素是目前国内使用最多的免疫抑制剂，早期合理使用它治疗重型肝炎可能会有一定疗效。其作用机理可能为糖皮质激素能抑制细胞毒性T细胞等淋巴细胞的功能，从而阻止或延缓过强的免疫性损伤；抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种细胞因子的释放，阻断细胞因子所引起的继发性肝损伤；改善肝内微循环，降低毛细血管的通透性，增强机体对缺氧的耐受力；抗内毒素血症的作用；稳定肝细胞膜；抑制过多的白细胞向免疫反应部位接近；降低效应细胞对炎症介质的反应；刺激蛋白质合成，使血浆蛋白上升等。李梦东等[6]认为重型肝炎并非应用激素治疗的禁忌症，早期适量的激素治疗可能使大部分重型肝炎患者转危为安。Potthoff A等[7]报道应用激素治疗急性重型肝炎取得了较好疗效。Kotoh K等[8]报道应用激素经导管注入肝动脉疗法能有效阻止急性肝衰竭患者病情的进展。Fujiwara K等[9]也报道了在慢性乙肝患者病情急剧恶化的早期使用激素也可阻止病情的进展。本研究结果也说明了糖皮质激素能明显降低重型肝炎患者血清TNF-α、IL-6、IL-18水平，抑制炎症反应水平，减轻肝脏免疫性损伤，从而改善肝功能，因此它在重型肝炎的治疗中有一定的应用价值。由于本研究病例数较少，观察时间较短，而且影响激素疗效的因素亦较多，如应用的时机、剂量和疗程，病人的年龄和免疫状态，重叠感染，病毒的种类，严重并发症的发生以及临床分型等，只有有效地平衡这些因素才能得出更准确结论，因而激素在重型肝炎中的应用还有待进一步的研究。

参考文献

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会及肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝病杂志，2000，8（6）：324-329.

[2] 陈威，刘宏宝，李振江，等.以血浆作透析液行血液透析联合高容量血液滤过治疗对肝衰竭患者血浆细胞因子的影响[J].中华肾脏病杂志，2006，22（12）：725-729.

[3] Nakae H， Zheng YJ， Wada H， et al.Involvement of IL-18 and soluble fas in patients with postoperative hepatic failure[J]. Eur Surg Res，2003，35 （2）：61-66.

[4] Yumoto E， Higashi T， Nouso K，et al.Serum gamma-interferon-inducing factor （IL-18） and IL-10 levels in patients with acute hepatitis and fulminant hepatic failure[J]. J Gastroenterol Hepatol，2002 ，17（3）：285-294.