多发性硬化的现代治疗进展

关键词： 多发性硬化 发病机制 治疗

多发性硬化（ mS）是 cNS慢性脱髓鞘疾病，病因及发病机制不明［1］。在世界范围内约有100万年轻成人患此病［2］。

一、与治疗决策有关的疾病分型及特点

mS治疗旨在防止急性期进展恶化和缓解期的复发，晚期采取对症及支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。 mS病程分类的标准化已取得一致［3］：（1）复发-缓解型（ relapse-remitting， r-R）：急性发病后恢复，两次复发间病情稳定；（2）继发进展型： r-R患者出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴急性复发；（3）原发进展型：发病后病情呈连续渐进性恶化；（4）进展复发型：发病后病情逐渐进展，并间有复发。

r-R型 mS最常见，半数患者经过一段时间可转变为继发进展型。约10％患者为原发进展型，其起病年龄偏大（40～60岁），且常有进展性脊髓病， mRI显示造影剂钆（ gadolinium）增强病灶较继发进展型少， cSF也较少发现炎症性改变。进展复发型少见。 r-R型对治疗反应最佳，进展型反应较差。约10％患者呈良性病程。

指示病变迅速恶化及预后不良的指征：（1）发病后即呈进展性病程；（2）出现运动和小脑体征；（3）前两次复发的间歇期短；（4）复发后恢复较差；（5）初次发病时 mRI的 t2相呈现多发性颅内病变。

二、治疗策略与发病机制

mS是遗传易患个体与某种环境因素接触后发生的自身免疫过程。但侯选基因和全基因组筛选结果显示，由多数弱作用基因相互作用决定 mS发病风险［4，5］。髓鞘素蛋白接种易患动物可诱发 cNS复发-缓解的炎症性脱髓鞘疾病，称实验性自身免疫性脑脊髓炎（ eAE）。 eAE可通过识别髓鞘素蛋白多肽片段的激活 t细胞转移给未免疫大鼠［6］。目前多数治疗都基于 mS是器官特异性自身免疫病的假说，但迄今尚无 mS特有的免疫异常证据。阻断髓鞘素肽段与致病性 t细胞受体间的结合可有效地抑制 eAE发病，但靶器官释放的自体肽段增加了 t细胞反应的复杂性，分子内及分子间决定簇扩散（ epitope spreading）限制了阻断自身抗原识别的治疗策略。

三、复发-缓解型 mS治疗

1．促皮质素及皮质类固醇类：是治疗 mS急性发作和复发的主要药物，有免疫调节和抗炎症作用，可促进血脑屏障（ bBB）恢复，减轻水肿，改善轴索传导，缩短急性期和复发期病程及加速恢复，但不宜长期使用。多倡用大剂量短程疗法，近期有效率可达74．8％，能否改善远期病程还不清楚。（1）促肾上腺皮质激素（ aCTH）：以80U／ d开始，静脉滴注或肌内注射，1周；依次减为40U／ d，4天；20U／ d，4天；10U／ d，3天。（2）地塞米松：30～40mg加入生理盐水50ml静脉缓慢推注，5分钟内注完，血药浓度短时间达到高水平，迅速抑制免疫活性细胞，有效缓解临床症状，1～2次可望控制急性发作。为避免复发可在第1、3、5、8和15天注射5次。也可用地塞米松20mg加氨甲蝶呤10mg鞘内注射，对急性发作及重症者效果尤佳。可于1周后再行第2次注射。（3）泼尼松：80mg／ d口服，1周；后依次减为60mg／ d，5天；40mg／ d，5天；然后每5天减10mg，4～6周为1疗程。（4）甲基泼尼松龙：显效快，作用持久，副作用较小，对急性发作优于 aCTH和其他皮质类固醇制剂，近年来有取而代之的趋势［7］。对中等至严重复发病例，1000mg／ d加于质量浓度为0.05葡萄糖500ml静脉滴注，3～4小时滴完，连用3～5天为1疗程。继之以泼尼松60mg／ d口服，12天后逐渐减量至停药，可加速神经功能恢复。在一组457例急性视神经炎（ oN）的治疗试验中，甲基泼尼松龙（1000mg／ d，静脉滴注，3天）＋泼尼松（1mg· kg－1· d－1，口服，11天）治疗组疗效明显优于泼尼松（1mg· kg－1· d－1，口服，14天）治疗组和口服安慰剂组（14天），并证明泼尼松可增加复发的风险。经2年随访该药使 oN转变为 mS的危险性降低约50％，对 mRI显示多处脑病变的高危复发风险患者疗效尤为突出，但3年后各治疗组的差异就不再显著，提示此药仅可延迟 oN转变成 mS［8］。

2．β-干扰素疗法：三种类型的干扰素（ interferon， iFN） iFN-α、-β和-γ的 mS试验治疗均有报道。 iFN-α和 iFN-β（ i型 iFN）分别由白细胞和成纤维细胞产生，有抗病毒作用； iNF-γ（ iI型干扰素）由 t细胞产生，有免疫调节作用。进展型 mS非特异性抑制细胞功能减低， iFN-α及 iFN-β可增强其抑制效应。与之相反， iNF-γ可增强 mS病灶中活性小胶质细胞和血管周围浸润细胞表达 iI类组织相容性白细胞抗原（ hLA-II）所有的三种分子（ hLA-DR、 dP、 dQ），使病情加重，因此， iNF-γ禁用于 mS患者。

iFN-β试验治疗 r-R型 mS收到较满意疗效。两类重组的 iFN-β，即 iFN-β1a和 iFN-β1b已作为治疗 mS的推荐用药。 iFN-β1a是糖基化的重组的哺乳动物细胞产物，其氨基酸序列与天然 iFN-β相同。 iFN-β1b是非糖基化重组的细菌细胞产物，其17位上丝氨酸为半胱氨酸所取代。

372例 r-R及轻-中度残疾 mS患者进行的 iFN-β1b多中心试验，用8×106IU（250μ g）或1．6×106IU（50μ g）或安慰剂隔日皮下注射，持续5年。结果显示大剂量组可降低复发率31％，更减少中-重度复发率［9］。3年后 mRI的 t2加权平均病变数减少6％，而安慰剂组却增加17％。 mRI追踪检查显示，新的和增大的病灶数明显减少，提示疾病活动明显减轻［10］。

301例 r-R及轻-中度残疾 mS患者进行的 iFN-β1a多中心试验，6×106IU（30μ g）或安慰剂每周肌肉注射1次，持续2年［11，12］。与安慰剂组比较， iFN-β1a可显著降低残疾进展及严重残疾。 iFN-β1a治疗2年的患者每年可降低复发率32％， mRI也显示较少 gadolinium增强病灶，证明 iFN-β1a有抑制新病灶形成的作用。

患者通常对 iFN-β1b和 iFN-β1a耐受较好。常见副作用是每次注射后有流感样症状持续24～48小时，一般2～3个月后不再发生。注射 iFN-β1b可引起局部红、肿、触痛，偶可引起注射部位坏死，血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血。少数患者出现抑郁症或原有的抑郁症加重。用药3年后38％患者疗效下降，治疗1年和2年后分别有14％和22％患者血清 iFN-β1a中和活性（ neutralizing activity）降低。

iFN-β疗法仍有许多问题有待解决［1］，如治疗应何时开始，是否初次发作即开始长期治疗，最理想的治疗时机、用药持续时间、作用机制、长期疗效及哪种制剂的疗效更好等。目前1个 mS患者1年的 iFN-β费用约8000～10000美元，因长期用药风险未定，轻症患者应慎用，并应对每个患者进行药物风险及疗效评估。重组 iFN-α2a治疗 r-R型 mS停药6个月即复发，说明疗程应更长［13］。 iFN-β1b研究还提示，患者的治疗反应可持续5年［14］。6个月内病情持续进展，或1年内因急性复发必须用 aCTH或皮质类固醇治疗3个疗程是停用 iFN-β的特殊指征。血清出现 iFN-β中和抗体（ neutralizing antibodies），特别是病情继续进展应改变治疗方针［15］。 iFN-β剂量应实行个体化，但达到最大疗效的个体化剂量尚未确定。对 iFN-β最佳制剂选择及长期疗效评价仍有分歧。 iFN-β1a和 iFN-β1b均可减少临床复发率和 mRI影象学上所显示的疾病活动，但患者对 iFN-β1a耐受性似乎好些，发生残疾也较轻。

3．合成的髓鞘碱性蛋白类似物：分子模拟（ molecular mimicry）学说认为，病毒某段核苷酸序列与髓鞘素蛋白多肽序列相同，使免疫系统错误识别导致对自身抗原的免疫攻击。人工合成的无毒髓鞘碱性蛋白类似物的亲和力比天然髓鞘素蛋白高。 copolymer1（乙酸 glatiramer）是 l-丙氨酸、 l-谷氨酸、 l-赖氨酸和 l-酪氨酸以6．0∶1．9∶4．7∶1．0mol／ l浓度比偶然合成的多肽混合物，免疫化学特性模拟 mS的推测抗原髓鞘素碱性蛋白（ mBP），作为一种“分子诱饵”可清除所有提呈自身抗原的主要组织相容复合物 iI类（ mHC-II）分子，已证明对 eAE有效。

用法：乙酸 glatiramer20mg，每日1次，皮下注射。常见副作用：90％患者注射部位有轻度反应，15％患者有发作性潮红、胸部发紧、气短、心悸和焦虑。血清出现抗乙酸 glatiramer抗体并不影响疗效。初步临床试验显示，可减少早期 r-R型 mS患者复发次数，但对重症病人无效［16］。乙酸 glatiramer可作为 iFN-β治疗 r-R型 mS的替代疗法，血清 iFN-β中和抗体增加及对 iFN-β抗药的患者可以选用。

4．硫唑嘌呤（ azathioprine）：可抑制细胞和体液免疫。2～3mg· kg－1· d－1口服可降低 mS复发率，但不能影响残疾的进展。硫唑嘌呤长期疗法能否增加非霍奇金淋巴瘤或皮肤癌的危险性尚未确定。 iFN-β和乙酸 glatiramer治疗无反应的 r-R型患者可以试用， oN和复发性脊髓炎也可能有效。

5．免疫球蛋白（ ig）： ig静脉滴注已成功地用于吉兰-巴雷综合征（ gBS）和重症肌无力（ mG）的治疗，但对 mS的疗效不清。一项150例 r-R型患者安慰剂对照的 ig静脉滴注（150～200mg· kg－1· month－1）的2年试验表明，治疗组残疾评分虽优于对照组，但两组差异极小。

四、进展型 mS治疗

此型仅可采用非特异性免疫抑制疗法，皮质类固醇和 iFN-β无效。

1．氨甲蝶呤（ methotrexate）：抑制二氢叶酸还原酶，有抑制细胞免疫、体液免疫及抗炎症作用，小量口服相对无毒。65例非卧床慢性进展型并有中-重度残疾的 mS患者，用氨甲蝶呤7．5mg／ week治疗2年，其病情持续恶化较安慰剂组显著减轻［17］。临床取得中等疗效时毒性很小，对进展性恶化的患者可考虑使用，对继发进展型 mS疗效尤佳。

2．环磷酰胺（ cyclophosphamide）：是一种强烈的细胞毒和免疫抑制药。一些大剂量静脉给药的单盲对照试验，不论是否追加注射，对慢性进展型均有效。毒副反应有脱发、恶心、呕吐、出血性膀胱炎、白细胞减少、心肌炎、不孕症和肺间质纤维化等。适于治疗快速进展型 mS，特别是低毒性药氨甲蝶呤治疗无效者［18］。每个月给予冲击量的环磷酰胺可降低 r-R型 mS的恶化率。

3．环孢霉素 a（ cyclosporine a）：是有力的免疫抑制药，它在几个阶段上抑制 t细胞激活，并间接影响 b细胞及抗体生成。美国一项550例慢性进展型 mS患者多中心研究，环孢霉素 a口服（最初每天剂量7mg／ kg体重）与安慰剂对照达2年之久［19］，可延长患者完全致残时间，但84％患者出现肾脏毒性，高血压也常见，药物毒性似乎超过了中等临床疗效。剂量应控制在每天2．5mg／ kg体重之内，＞5mg· kg－1· d－1易发生肾中毒，需监测血清肌酐水平（应＜13mg／ l)。为减少毒性，可分2～3次口服。

五、今后的研究方向

特异性免疫抑制有赖于删除或阻断自身应答性病理性 t细胞。这一途径可因免疫反应的异质性和髓鞘素决定簇的复杂性而受到限制［20］。 t细胞受体疫苗［21］、用髓鞘素多肽结合主要组织相容复合物分子和口服及鼻粘膜免疫耐受试验［22］等正在进行。单克隆抗体下调 t细胞表面功能分子、 linomide非特异性免疫调节、 tNF-α可溶性受体细胞因子（ cK）干预治疗、转移生长因子-β（ tGF-β）和 iL-10等免疫抑制性 cK均可能有效。 cNS炎症对干预白细胞、脑血管内皮粘附分子和趋化因子（ chemokines）均比较敏感，病理性抗体也是潜在的治疗靶目标。胶质细胞移植或基因重组生长因子刺激髓鞘再生，目前还处于实验阶段。