桂枝茯苓胶囊/丸治疗慢性盆腔炎性疾病临床随机对照试验的系统评价

[摘要] 研究系统评价桂枝茯苓胶囊/丸，治疗慢性盆腔炎性疾病的有效性和安全性。计算机检索中文全文期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库及PubMed，Embase，The Cochrane Library数据库，检索桂枝茯苓胶囊/丸治疗慢性盆腔炎的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2017年2月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的偏倚风险，风险评估参照Cochran Handbook5.3推荐的偏倚风险评估工具。本研究共纳入30个RCT，涉及3 586例患者，30个研究均报告了临床有效率，提示桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药的临床疗效优于单纯西药[RR=1.20，95%CI（1.16，1.23）]；3个研究报告了复发率，提示桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药的复发率低于单纯西药[RR=0.33，95%CI（0.18，0.62）]；3个研究采用了hs-CRP、血浆粘度比，2个研究采用了肿瘤坏死因子、纤维蛋白为次要指标，提示桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药在抗炎、改善血循环方面优于单纯西药组。17个研究报告了不良反应，主要为胃肠道的刺激症状，桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药组的不良反应发生率低于单纯西药组，加用桂枝茯苓（胶囊、丸）未增加不良反应。现有证据表明，桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药临床疗效优于单纯西药组，在改善临床症状、降低复发率、抗炎、降低血浆粘度方面的疗效均优于单纯西药组，受纳入研究数量及质量的限制，该结论仍需开展高质量RCT研究进行验证。

[关键词] 桂枝茯苓胶囊/丸；慢性盆腔炎；系统评价；Meta分析；随机对照试验

Guizhi Fuling capsule / pill treatment for chronic pelvic inflammaory

disease：a systematic review of randomized clinical trials

ZHANG Li-shuang，YANG Feng-wen，ZHANG Jun-hua，ZHENG Wen-ke，ZHANG Ming-yan，LI Yue，ZHAO Hong-jie

（Evidence Based Medicine Center，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

[Abstract] This systematic review aims to systematically evaluate the efficacy and safety of Guizhi Fuling Capsule/Pill on the treatment of chronic pelvic inflammatory disease. We searched CNKI datebases，WanFang，SinoMed，PubMed，Embase，The Cochrane Library from the inception to February 2017，to collect randomized controlled trials（RCTs）of Guizhi Fuling Capsule/Pill in treating chronic pelvic inflammation disease.Two reviewers independently screened literature，extracted date and assessed the risk of bias of included studies.Then，the risk assessment of included references was evaluated according to criteria recommended by Cochrane Handbook 5.3.A total of 30 RCTs involving 3 586 patients were finally included.30 studies reported the clinical efficacy，the result of meta-analysis showed that：compared with the western medicine group，Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine could significantly improve the clinical efficacy [RR=1.20，95%CI（1.16，1.23）]；3 studies reported recurrence rate，the result of meta-analysis showed that：compared with the western medicine，Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine could decrease the recurrence rate [RR=0.33，95%CI（0.18，0.62）]；Their secondary indicators mainly included hs-CRP，plasma viscosity ratio and tumor necrosis factor and fibrin，the result of meta-analysis showed that： Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine was better than western medicine in terms of anti-inflammatory and improving blood circulation.17 studies reported adverse reactions，most of the adverse events were the irritation of gastrointestinal tract. The result showed that： compared with the western medicine group，the incidence of adverse reactions in Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine group is low.Guizhi Fuling（capsule，pill） did not increase the adverse reactions. The available evidence suggests that： Guizhi Fuling（capsule， pill） compared with the western medicine group，Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine was more effective than the western medicine group in terms of clinical efficacy，recurrence rate，anti-inflammatory and plasma viscosity.Due to the limited quality and quantity of included studies，more high quality RCTs are needed to verify the above conciusion.

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

使用Cochran Handbook5.3推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量，根据随机分配、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、指标数据的完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚等方面评价研究治疗。方法使用正确为低风险（Low risk），仅提及方法但未具体描述为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确为高风险（High risk）。

1.5 统计分析

采用Revman 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用相对风险度（RR）为效应指标，计量资料采用均差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。纳入研究间异质性分析采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。若I2

2 结果

2.1 文献检索

初检文献836篇，经逐层筛选，最终纳入30个RCT，文献筛选流程及结果，见图1。

2.2 纳入研究基本特征

纳入30个[10-39]RCT均为中文文献，其中包括25个[10-34]桂枝茯苓胶囊的研究和5个[35-39]桂枝茯苓丸的研究。纳入研究最早发表于2008年，最晚发表于2017年。30个研究共纳入病例3 586例，其中试验组1 849例，对照组1 737例。试验组30个[10-39]研究均为桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药，对照组多为青霉素、头孢地尼、左氧氟沙星、盐酸莫西沙星、甲硝唑、奥硝唑等。疗程最短为7天，最长为90 d。结局指标临床有效率、临床症状、白介素、血沉、肿瘤坏死因子等，见表1。

2.3 纳入研究质量评价

采用Cochran Handbook5.3推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评估。随机方法：7个[10-11，14，16，21，26，35]研究采用了“随机数字表法”评为Low risk；17个研究仅提到了“随机”并未描述具体随机序列产生的方法，评为Unclear risk；6个[13，17-18，20，31，36]研究采用了“就诊顺序、治法方案、患者意愿等”，评为High risk；分配隐藏：30个研究均未提到分配隐藏，都评为Unclear risk；结果评价盲法：30个研究均未提到盲法，都评为Unclear risk；结果数据完整性：30个研究均未缺失结果数据，评为Low risk；是否选择性报告结果：1个[28]研究未报告预先设定的“临床症状”情况，评为High risk，其余30个研究均未选择性报告，评为Low risk；其他偏倚：30个研究，无法判断其他偏倚来源，均评为Unclear risk，见表2。

2.4 统计结果分析

2.4.1 桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药组VS西药的临床有效率 所纳入的30篇文献均为桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药对比西药的研究，并采用临床有效率为指数，以有效（包括康复、显效）、无效（包括无效或加重）为判断指标，异质性分析：（P=0.21，I2=17%），显示各研究之间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果提示：桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药组的临床疗效优于单纯西药组，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI（1.16，1.23）]，见图2。

2.4.2 桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药组VS西药临床有效率的亚组分析 依据抗生素作用机制的差别，将其分为6个亚组进行Meta分析，分析结果显示，桂枝茯苓（胶囊、丸）联合喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类，和（或）硝唑类、激素类的临床疗效均优于单纯的西药组，见图3。

2.4.3 随访复发率 3个[12，15，20]研究报告了随访复发病例数，随访时间1个研究为1年，2个研究为半年。异质性分析：（P=0.81，I2=0%），显示各研究之间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果提示：桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药组的复发率低于单纯西药组，差异有统计学意义[RR=0.33，95%CI（0.18，0.62）]，见图4。

2.4.4 血hs-CRP水平 3个[21，35-36]研究报告了

治疗前后血hs-CRP的水平。异质性分析：（P=0.17，I2=44%），显示各研究间中度异质性，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果提示：桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药组降低血hs-CRP的水平较西药组明显，差异有统计学意义，见图5。

2.4.5 白介素-2水平 3个[12，14，38]研究均报告了治疗前后白介素-2变化水平，分析结果显示数据存在高度异质性（P

2.4.6 肿瘤坏死因子水平 2个[12，15]研究报告了治疗前后肿瘤坏死因子变化水平。异质性分析：（P=1.00，I2=0%），显示各研究之间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果提示：桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药降低肿瘤坏死因子水平，较单纯西药明显，差异有统计学意义研究报告了治疗前后纤维蛋白变化水平。异质性分析：（P=0.84，I2=0%），显示各研究之间异质性较小，采用固定效模型合并效应量。Meta分析结果：提示桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药组降低纤维蛋白水平较西药组明显，差异有统计学意义研究报告了治疗前后血浆粘度变化水平。异质性分析：（P=0.62，I2=0%），显示各研究之间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果提示：桂枝茯苓胶囊（丸）联合西药组降低血浆粘度较西药组明显，差异有统计学意义，见图9。

2.5 安全性分析

17个[10-11，13，16-19，23，24，29-32，34-37]研究报告了不良反应，其中1个[30]研究报告1例不良反应（轻微瘙痒），但未报告具体分组。1个[36]研究报告2组均未出现“恶心、便秘、腹泻、头痛、皮疹”等不良反应。15个[10，11，13，16-19，23，24，29，31，32，34，35，37]研究报告了出现不良反应的具体情况，试验组和对照组出现的主要的不良反应有胃肠道刺激症状，包括腹胀、腹痛、腹泻、恶心呕吐等，试验组纳入732例患者，其中46例，出现胃肠道不良反应，发生率为6%；对照组纳入711例患者，其中54例，出现胃肠道不良反应，发生率为7.3%。此外，2组还出现头晕、头痛、皮疹、皮肤瘙痒及其他等不良反应。不良反应发生率试验组低于对照组，不良反应绝大部分属于抗生素应用导致，加用桂枝茯苓（胶囊、丸）未增加不良反应，见表3。

2.6 发表偏倚

基于桂枝茯苓制剂（胶囊、丸）联合西药对比西药治疗慢性盆腔炎的临床有效率的漏斗图显示，各研究在漏斗图两侧分布基本对称，说明本研究受发表偏倚的影响较小，见图10。

3 讨论

本次评价所纳入的30个研究，均为桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药对比西药的临床研究，西药多选用喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖甙类，和（或）硝唑类，个别研究还加服地塞米松片。从所选抗生素的作用机制看，目前临床关于慢性盆腔炎炎治疗可以说基本涵盖了所有抗生素的类型，从用药方式看，以1种或2种抗生素联用，和（或）加用硝唑抗厌氧菌的药物，或加服激素类为主，或仅用硝唑类药物；从用药的疗程看，短则连续用药7 d，长则连续用药21 d；给药的途径为口服或静点；从以上的分析也可反映出，目前临床治疗慢性盆腔炎以各类抗生素和硝唑类药物为主，但其用法还缺乏规范。本次Meta分析结果显示，桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药的临床疗效优于单纯西药，且不良反应及复发率亦均低于单纯西药。本次研究最终所纳入的均为桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药对比西药的研究，缺少桂枝茯苓（胶囊、丸）对比西药的研究，对于中医药可否代替抗生素用于慢性盆腔炎的治疗，尚需进一步开展临床研究。

本次所纳入的30个研究，部分研究还比较了患者治疗前后的血hs-CRP水平、白介素-2、肿瘤坏死因子、纤维蛋白、血浆黏度比等。Meta分析结果提示，桂枝茯苓胶囊制剂（胶囊、丸）可以降低血清hs-CRP的水平，降低肿瘤坏死因子水平，有一定的抗炎作用；桂枝茯苓制剂还可以降低血纤维蛋白、血浆粘度比，改善血循环情况。这与关于桂枝茯苓胶囊的现代药理实验研究都是一致的。如孙兰等[40]采用15%苯酚胶浆复制大鼠慢性盆腔炎模型，发现桂枝茯苓胶囊能显著提高慢性盆腔炎大鼠血清中IL-2 表达，降低TNF-α，ICAM-l 的表达，达到治疗慢性盆腔炎的目的。蒋时红等[41]研究大鼠口服桂枝茯苓胶囊混悬液后，经血液黏度和红细胞压积测定，全血黏度（高切、低切）、血浆黏度（比）、红细胞压积均降低。

本系统评价存在一定的限性：①纳入研究质量不高，所纳入的30篇文献，仅7篇报告了具体的随机方法，均未对分配隐藏盲法进行报告，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。②所纳研究较少，而且研究中心单一。③所纳研究诊断标准、疗效判定标准不一，可能导致所纳入患者的临床病证存在不同质的问题。④所纳研究的用药疗程、剂量不同，进而导致治疗效果可能出现一定的差异。⑤本研究仅3篇文献报告了该病的复况，但只报告了复发的例数，未报告具体的复发指标，这不利于客观的评价桂枝茯苓（胶囊、丸）的远期疗效。

综上所述，现有证据表明，桂枝茯苓制剂（胶囊、丸）联合西药治疗慢性盆腔炎的临床疗效优于单纯西药。同时，桂枝茯苓（胶囊、丸）联合西药在降低复发率、抗炎、降低血浆粘度方面的疗效亦优于单纯西药。但受纳入文献数量和质量的限制，上述结论可能存在偏倚，需要开展更高质量研究予以验证，期待今后开展更多大样本、多中心、高质量的RCT为临床提供有力证据。

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