吸烟与皮肤老化的研究进展

目前全世界约有11亿烟民,每年因吸烟相关疾病导致的死亡人数可达400万人[1-3]。吸烟过程中的气体毒性物质一方面可直接作用于皮肤,另一方面可通过肺部入血间接作用于皮肤。有研究显示吸烟与皮肤老化,伤口愈合不良、瘢痕形成、过敏性皮炎、掌跖脓疱病、基底细胞癌、黑素瘤、痤疮、脱发、鳞屑病等一系列皮肤损害相关[4]。吸烟的皮肤损害作用首先表现在促使皮肤老化方面,40岁的吸烟者面部皱纹的程度常常与60岁左右的非吸烟者相当,而皮肤老化导致正常的生理功能降低或丧失可进而引起其他相关疾病。本文主要对吸烟导致皮肤老化方面的研究进展做一简要介绍。

1吸烟过程中化学物质的吸收与分布

烟雾中大约含有3 800多种化学物质,绝大部分在烟草燃烧过程中产生[5-6]。借助于吸烟动作,这些化学物质先后刺激口腔粘膜、鼻粘膜、上呼吸道和肺组织。其中沉积在口腔内的脂溶性物质,如焦油等成分可通过吞咽动作进入消化系统,由于脂溶性物质如多环芳烃等能够自由扩散通过细胞膜,其最终可进入血液循环,而亲水性物质到达肺泡后也可通过气体交换穿过肺-血屏障入血。一旦入血这些化学物质相继与各类血细胞、各种转运蛋白等成分相结合,或直接溶解于血液当中,随血液循环遍及机体的各个组织脏器,包括皮肤[6]。化学物质不断蓄积,最终可引起组织细胞病理损伤。

2吸烟引起皮肤缺血

利用激光多普勒血流检测仪检测皮肤血流发现,与不吸烟者相比,吸烟者微循环功能降低。这可能与血液内去甲肾上腺素及肾上腺素的含量增高引起血管收缩作用有关[7]。此外, 吸烟者血液粘度增加[8],导致皮肤微循环不畅。香烟中的一氧化碳能够竞争性抑制血红蛋白与氧的结合,减少到达外周的氧含量。在三者共同作用下皮肤血供减少,氧及营养成分难以满足正常生理需要,进而导致皮肤的更新功能降低,易于发生皮肤老化。

3 吸烟引起皮肤组织胶原含量改变

胶原是维持皮肤张力的主要结构蛋白之一[9]。研究显示,吸烟导致的皮肤老化现象与胶原合成减少密切相关。在皮肤成纤维细胞培养中发现烟草提取物可以抑制胶原合成[10]。其前体物质溶胶原I型、III型合成同时减少。导致皮肤张力下降,易于产生皱纹。此外,尽管皮肤内的弹性纤维仅占细胞外基质的2%～4%,但对皮肤弹性至关重要。吸烟过程中的提取物可以引起弹性蛋白原mRNA水平显著升高,而反常的弹性物质大量积聚是日光性弹性组织变性的特征性表现[11]。 Boyd等[12]曾报道长期吸烟可以加重日光性弹性组织变性的病变程度。利用皮肤成纤维细胞培养亦发现吸烟过程中的提取物可以增加弹性蛋白原的合成,这也可能是吸烟促使皮肤老化的因素之一。

4吸烟引起基质金属蛋白酶上调

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)家族内含有多种降解酶,可以降解多种细胞外基质成分。如原胶原蛋白、弹性蛋白纤维、各种蛋白多糖等。其中MMP-3和MMP-7在弹性蛋白和蛋白多糖的降解过程中具有关键作用,参与皮肤老化过程[13]。利用体外培养的皮肤成纤维细胞发现,吸烟过程中的提取物可以促进MMP-1、MMP-3的mRNA及细胞外基质金属蛋白酶家族相关基因的表达上调[12]。而其对抗系统组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor metalloproteinase, TIMP)1和3的表达并未发生改变[10]。在一项临床实验中利用实时定量PCR同样发现吸烟者臀部皮肤内的MMP-1 mRNA水平显著高于非吸烟者[14]。通过上调MMP-1和MMP-3的表达,但不影响TIMP-1和TIMP-3的水平,吸烟可以通过形成皮肤内的特定降解环境,致使大量胶原蛋白遭到破坏,促使皮肤老化现象的发生[10]。

5吸烟引起多功能蛋白聚糖和核心蛋白聚糖表达改变

多功能蛋白聚糖是一种较大的硫酸软骨素蛋白多糖,与真皮内的弹性纤维有关,具有透明质酸的酸性结合位点。核心蛋白要求参与分子间相互作用,易化大分子同其他小分子或如转化生长因子等细胞因子的结合[15]。核心蛋白聚糖,是一种小硫酸软骨素蛋白多糖,在皮肤内多与胶原纤维伴行分布,通过联合细胞外基质及细胞表面的糖蛋白参与细胞识别。利用小鼠模型,使核心蛋白聚糖合成过程中发生靶向断裂,发现可以引起皮肤张力降低[16]。此外,在青年大鼠皮肤内含有较多的多功能蛋白聚糖,而在老年大鼠皮肤内则很少,相反,核心蛋白聚糖在老年大鼠皮肤内含量很高,而青年大鼠的皮肤中则少有表达[17]。目前,已有多项关于蛋白聚糖水平在光老化过程中变化的相关研究,例如通过紫外线照射可以显著地增加小鼠皮肤内蛋白聚糖合成。在光老化组织染色中可以观察到多功能蛋白聚糖和核心蛋白聚糖相关基因表达上调[18]。吸烟过程中的提取物能够明显降低皮肤成纤维细胞培养中多功能蛋白聚糖及其mRNA水平,但可提高核心蛋白聚糖的含量。说明在一定程度上,吸烟引起的皮肤老化与光老化机制相似。

6 吸烟可抑制转化生长因子β1

转化生长因子β1 (transforming growth factor β1,TGF-β1)是一种多功能的细胞因子,对细胞增殖、分化,组织重构、修复等均具有重要作用。对皮肤而言TGF-β1具有两种作用。在表皮内具有潜在的生长抑制作用,限制表皮生长维持组织稳态生长平衡;在真皮层则具有生长促进作用,促进细胞外基质蛋白的合成,对于皮肤受损后的修复及瘢痕形成具有重要作用。研究显示,吸烟过程中的提取物可以促使体外培养的皮肤成纤维细胞内的TGF-β1向无功能性的潜伏态转化,并下调其细胞表面受体。导致真皮层细胞外基质蛋白合成减少,皮肤抵抗力及修复、再生能力下降,可加速皮肤老化进程[19]。因此,通过外源性给予TGF-β1可能会通过促进皮肤内的胶原合成,减低吸烟引起的皮肤老化作用。

7吸烟的抗雌激素作用

研究显示雌激素对细胞增殖起促进作用,绝经后妇女通过补充雌激素可以改善皮肤干燥、胶原成分减少及皮肤萎缩等皮肤老化现象[20]。然而,吸烟可以通过抑制雌激素合成,影响雌激素代谢、转运,作用于雌激素受体及受体后效应影响雌激素正常功能的发挥[21],引起包括月经紊乱、不孕、骨质疏松等诸多症状,皮肤的正常生理功等亦会能受到影响,促使皮肤老化。

8吸烟介导的氧化应激

氧化应激是指当机体活性氧产生过多和/或机体抗氧化能力降低,氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱,出现氧化应激反应,从而导致正常细胞功能的退化,甚至造成细胞死亡[22]。烟雾中氧自由基和其他氧化剂的浓度较高,每根香烟的气相和焦油中氧自由基约有1 000余个。例如NO在香烟中的浓度为500～1 000ppm,能迅速与超氧阴离子反应形成过氧化物亚硝酸盐,焦油中的半醌基可与氧反应形成羟自由基、过氧化氢和超氧阴离子等[23-24]。研究显示在体外皮肤成纤维细胞中给予NaN3,L-抗坏血酸,维生素E可以阻断吸烟过程中的提取物对于MMPs的增殖作用,其中又以L-抗坏血酸的作用最为明显[12]。因此,氧自由基应当是吸烟刺激MMPs增殖中最为关键的一个因素,换言之,吸烟可通过提高氧化应激水平引起MMPs增殖,致使大量胶原蛋白遭到破坏,促使皮肤老化现象的发生。此外,吸烟过程中不断重复的抽吸动作会导致面颊内陷,习惯性的嘴角动作与烟雾刺激引起的长期下意识眼球偏转可以产生皱纹,亦在一定程度上加重了皮肤老化的程度。

9小结

近年来有研究提示吸烟在一定程度上具有美容效果[4],烟中的尼古丁对于帕金森病、阿尔茨海默病、溃疡性结肠炎等疾病的治疗具有正面作用。但是,吸烟过程中的3 800余种化合物对于机体的损害作用要远远大于其有利作用,虽然具体损害机制依然不十分清楚。但作为医生应当向患者清楚地传递吸烟有害这一概念,不仅仅是为其自身疾病的治疗考虑,亦是希望其拥有与年龄相称的健康体态,劝患者戒烟应成为医生最常做的一项诊治意见。

[参考文献]

[1]Sonnenfeld G,Hudgens RW.Effect of carcinogenic components of cigarette smoke on in vivo production of murine interferon[J].Cancer Res,1983,43(10):4720-4722.

[2]Bartsch H,Malaveille C,Friesen M,et al.Black (air-cured) and blond (flue-cured) tobacco cancer risk. IV: molecular dosimetry studies implicate aromatic amines as bladder carcinogens[J].Eur J Cancer,1993,29(8):1199-1207.

[3]Penn A,Chen LC,Snyder CA.Inhalation of steady-state sidestream smoke from one cigarette promotes arteriosclerotic plaque development[J].Circulation,1994,90(3):1363-1367.

[4]Just-Sarobé M,Servei de Dermatologia,Fundació Salut Empord,et al.Smoking and the Skin[J].Actas Dermosifiliogr,2008,99:173-184.

[5]Burns DM.Cigarettes and cigarette smoking[J].Clin Chest Med,1991,12:631-642.

[6]Bernhard D,Wick G.In vitro models for the analysis of cigarette smoke effects. In: Wang X, Scott D. Molecular Mechanisms of Tobacco-induced Diseases[M].New York: Nova Biomedical Books,2006:29-54.

[7]Tur E,Yosipovitch G,Oren - Vulfs S.Chronic and acute effects of cigarette smoking on skin blood flow[J]. Angiolgy, 1992,43:328.

[8]Jeffrey B,Smitch,Neil A,et al.Cutaneous manifestations and consequences of smoking[J].Journal of the American Academy of Dermatology,1996,34 (5):717.

[9]Raitio A,Tuomas H, Kokkonen N, et al. Levels of matrix metalloproteinase-2, -9 and -8 in the skin, serum and saliva of smokers and non-smokers[J]. Arch. Dermatol. Res. 2005,297:242-248.

[10]Yin L,Morita A,Tsuji T.Alterations of extracelluar matrix induced by tobacco smoke extract[J]. Arch Dermatol Res, 2000,292:188-194.

[11]Montagna W,Kirchner S,Carlisle K.Histology of sundamaged human skin[J].J Am Acad Dermatol,1989,21:907-918.

[12]Boyd AS,Stasko T,King Jr LE,et al.Cigarette smoking-associated elastotic changes in the skin[J].J Am Acad Dermatol, 1999,41:23-26.

[13]Saarialho-Kere U,Kerkela E,Jeskanen L,et al.Accumulation of matrilysin (MMP-7) and macrophage metalloelastase (MMP-12) in actinic damage[J].J Invest Dermatol,1999,113:664-672.

[14]Lahmann C,Bergemann J,Harrison G,et al. Matrix metalloprotease-1 and skin ageing in smokers[J].Lancet, 2001,357:935-936.

[15]Fisher LW,Termine JD,Young MF.Deduced protein sequence of bone small proteoglycan I (biglycan) shows homology with proteoglycan II (decorin) and several nonconnective tissue proteins in a variety of species[J].J Biol Chem,1989,264:4571-4576.

[16]Danielson KG,Baribault H,Homes DF,et al.Targeted disruption of decorin leads to abnormal collagen fibril morphology and skin fragility[J].J Cell Biol,1997,136:729-743.

[17]Ito Y,Takeuchi J,Yamamoto K,et al.Age differences in immunohistochemical localizations of large proteoglycan, PG-M/versican, and small proteoglycan,decorin,in the dermis of rats[J].Exp Anim,2001,50:159-166.

[18]Bernstein EF,Fisher LW,Li K,et al.Differential expression of the versican and decorin genes in photoaged and sun-protected skin[J].Comparison by immunohistochemical and northern analyses.Lab Invest,1995,72:662-669.

[19]Yin L,Morita A,Tsuji T.Tobacco smoke extract induces agerelated changes due to the modulation of TGF-b[J].Exp Dermatol,2003,12:51-56.

[20]Castelo-Branco C,Duran M,Gonzalez Merlo J.Skin collagen changes realted to age and hormone replacement therapy[J].Maturitas,1992,15:113.

[21]黄 倩.尼古丁抗雌激素作用的研究进展[J].国外医学药学分册,2006,33(3):204-207.

[22]李慧颖,潘秀颉,朱茂祥.吸烟介导的氧化应激及其对心血管系统和内皮细胞的影响[J].军事医学科学院院刊,2008,32(2):196-198.

[23]MacNee W,Rahman I.Is oxidative stress central to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J]? Trends Mol Med,2001,7(2):55-62.

[24]Zhang WZ,Venardos K,Chin-Dusting J,et al.Adverse effects of cigarette smoke on NO bioavailability: role of arginine metabolism and oxidative stress[J]. Hypertension,2006,48(2):278-285.

[收稿日期]2010-06-05 [修回日期]2010-07-25