时间：2022-07-06 09:39:04
人们对甲型H1N1流感疫苗的效力寄予厚望,但在疫苗产量和安全性之间如何找到最佳的平衡点,尚需谨慎权衡
《财经》记者 刘京京
随着秋季又一轮流感高峰季节临近,全球各大制药企业都在加紧研制甲型H1N1流感疫苗。
在中国,甲型H1N1疫苗的临床试验已经启动。7月22日,两个规模在千人以上的临床试验分别在北京、江苏泰州拉开帷幕,共有三个品种的甲型H1N1流感疫苗将接受检验。作为疫苗研发和生产过程的重要一环,这一过程不但将提供不同疫苗不良反应的观测结果,还要根据试验结果为批量生产寻找最佳的接种剂量和免疫程序。7月25日,北京地区的1614名受试者全部完成第一针接种,预计8月初完成初步安全性报告。
7月25日,北京天坛生物制品股份有限公司(600161.SH,下称天坛生物)也公告称,该公司研制的甲型H1N1流感疫苗正在准备开展临床试验工作。
在此前的7月16日,包括天坛生物在内的中国生物技术集团旗下四大生物制品研究机构,已与中国疾病预防控制中心(下称中国疾控中心)及江苏、湖南、内蒙古、广西四省区疾控中心的疫苗临床试验基地签署了“甲型H1N1流感疫苗临床试验协议”。
当然,即便一切顺利,疫苗最快也将于9月才能开始正式批量生产,那正是下一个流感高发季节的开始。
中国政府提出的目标,是在2009年10月1日前储备1%人口所需的疫苗。鉴于疫苗生产和应用所必须面对的安全性要求,要完成这一目标,目前仍存在种种不确定因素。
中国速度
甲型H1N1流感仍在全球迅速蔓延。世界卫生组织(下称世卫组织)7月28日公布的数字显示,所罗门群岛、阿富汗、苏丹等20多个国家和地区近日都报告出现了首例或首批确诊患者,甲型H1N1流感已导致816人死亡。
该组织发言人表示,眼下仍不清楚这种流感病毒是否会发生变异,特别是在北半球季节性流感猖獗的冬季,但仍期待第一批疫苗能够于今年秋初在北半球使用。
各国亦不约而同地加紧了疫苗的研发与订购步伐。此前一直对订购疫苗颇为犹豫的美国政府,就在7月23日宣布,将会订购1.95亿支疫苗。在欧洲,芬兰政府已斥资4500万欧元订购1000万支疫苗,基本可供芬兰全国人口接种两针;德国也在7月25日宣布,开始为全国约30%的人口订购5000万支疫苗。此外,英国政府也已订购了总计1.32亿支疫苗。
虽然较晚才获得毒株,但在此次的疫苗研发“赛跑”中,中国的疫苗研制、生产、储备计划的推进节奏,却比美国更为紧凑。在美国,赛诺菲安万特公司研制的疫苗,要到8月才能正式启动临床试验。
中国疫苗的“高速”显然与政府的督促密不可分。在中国防控甲型H1N1流感伊始,研制、生产疫苗就被纳防联控工作机制之中。5月5日,国务院常务会议提出的十项措施之中,就包括“加快甲型H1N1流感疫苗研制”。
在5月8日的新闻会上,国家食品药品监督管理局(下称国家药监局)新闻发言人颜江瑛称,根据应对突发事件时《药品特别审批程序》的规定,对申请人提交的只变更原生产用病毒株但不改变生产工艺及质量指标的特殊疫苗注册申请,国家药监局应当在确认变更的生产用病毒株后三日内作出审批决定。
世界卫生组织5月底确定生产疫苗所用的病毒株后,国家药监局便发文催促中国企业与世卫组织建立联系,获取毒株。6月29日,卫生部卫生应急办副主任梁万年在新闻会上就宣布,中国要在今年10月1日前,储备覆盖1%人口的甲型H1N1流感疫苗。在此前后,各相关政府官员也频繁前往北京科兴生物制品有限公司(下称北京科兴)、华兰生物工程股份有限公司(002007.SZ,下称华兰生物)等企业视察。
即使如此,颜江瑛曾在国家药监局的会上表示,按照科学的生产过程,企业拿到毒株后四个月至六个月,才能完成生产。2008年,北京科兴总经理尹卫东在接受媒体采访时也曾表示,在研究出原型疫苗后,从决定生产疫苗到生产出来,整个流程需要128天的时间。
然而,此次北京科兴从6月8日获得病毒株,到9月30日交货,仅隔114天。更何况,对于甲型H1N1流感病毒这样一种人们所知甚少的新“对手”,按理应需要充分的临床试验才能证明其安全性和有效性。这意味着,中国企业要在不到四个月的时间里,完成1000多万人口剂量疫苗的生产,就必须承受整个研发、生产过程被高度压缩的代价。
三种疫苗
根据中国疾控中心7月10日公布的《甲型H1N1流感疫苗临床试验指导方案》(下称《方案》),中国企业目前正在研制的疫苗主要有三类。
第一类为“裂解型灭活疫苗”,即流感病毒在经过鸡胚培养、灭活等一系列处理后,再进行“裂解”,去除大分子蛋白和病毒核酸。
在中国工程院院士赵铠和流感病毒专家、国家流感中心原主任郭元吉看来,这种流感疫苗安全性最好。当前的季节性流感疫苗,便主要是这种类型。
但是,由于裂解型疫苗的免疫效果相对较弱,对于甲型H1N1流感这种相对“新颖”、人群缺少免疫基础的病毒,可能需要较大剂量的接种,才能产生足够的保护效果。
此前,国际巨头赛诺菲巴斯德公司在人用H5N1禽流感疫苗的临床试验中发现,接种两针含病毒血凝素90微克的裂解型疫苗,方能达到58%的抗体阳性率。而当前常用的季节性流感裂解型疫苗,成人一针15微克便有足够的效果。
这意味着,如果生产裂解型疫苗,就需要企业拥有足够的产能。赵铠表示,目前研究的重点,便是多少剂量的裂解型疫苗能产生足够的效力。根据《方案》,裂解型疫苗将有15微克和30微克两个剂量组接受临床试验。
第二类为“裂解型灭活疫苗加氢氧化铝佐剂”。氢氧化铝佐剂可以增强抗原的免疫原性,从而能使裂解型疫苗在较少的剂量下发挥更强的功效。但与此同时,疫苗的不良反应也会随之增加,例如注射处出现硬结、胀痛等。
北京科兴和华兰生物两大生物制品巨头都具备这类疫苗的临床研究经验。根据《方案》,此类疫苗在成人身上的受试剂量为7.5微克、15微克、30微克。
第三类,是“全病毒灭活疫苗加氢氧化铝佐剂”。与裂解型疫苗相比,全病毒疫苗没有经过裂解的过程,保留了大分子蛋白,因此具有较强的免疫原性和较低的生产成本。如果加上佐剂,便能在最小的剂量下获得最强的免疫效果,以达到大流行流感应急生产储备的需求。北京科兴此前研制的此类疫苗“盼尔来福”,剂量仅10微克。
但是,这种疫苗的不良反应发生率最高,包括发烧、局部红肿等,以至于国际医学界有很多专家不主张生产这一类型的流感疫苗。
中国疾控中心甲型H1N1流感技术组副组长、免疫规划中心副主任罗会明告诉《财经》记者,政府有关部门会通过临床试验、评价、接种后监测等多种手段,保证疫苗的安全性。
产量瓶颈
中国此次的甲型H1N1流感疫苗研制生产,采用了政府组织、推动,企业、科研机构互相配合的模式。包括天坛生物、北京科兴、华兰生物在内的11家有资格生产流感疫苗的企业,则是其中主力。
6月4日,11家生产企业、中国疾控中心病毒病预防控制所、军事医学科学院微生物流行病研究所、中国医学科学院病原生物学研究所、吉林大学等22家单位还成立了流感疫苗技术创新联盟,并在《确保甲型H1N1流感疫苗应急生产的承诺书》上签字。
6月22日,中国首批用于试验研究的甲型H1N1流感疫苗在华兰生物正式下线。但即使按照卫生部应急办公室主任梁万年的说法,在10月1日前,中国的疫苗储备也只能覆盖1%的人口;而一旦出现流感大流行,可能受到影响的人口会超过20%。
“当前大部分企业在研究裂解型疫苗、裂解型疫苗加佐剂。”赵铠告诉《财经》记者。在他看来,由于甲型H1N1流感目前的症状较为温和、危害有限,与普通季节性流感十分接近,在选择疫苗时,应尽量降低接种的风险。裂解型疫苗无疑是最理想的选择,毕竟中国对于氢氧化铝佐剂的研究、使用经验还太少。
裂解疫苗所需真实剂量如何,尚需正在进行的临床试验给出准确答案,但在国家的储备计划下,全部使用裂解型疫苗似乎并不现实。
国家药监局药品注册司生物制品处处长尹红章此前曾称,11家中国企业如全部开动生产疫苗,年产能为3.6亿支,首批300万支;如果上述产能是以季节性流感疫苗的每支15微克计算,而临床试验的结论是裂解型疫苗需要每人接种两支、每支30微克,那就意味着中国企业的产能将会被削减为原来的50%,即每年1.8亿支;与此同时,1%人口需要2600万支的疫苗。显然,在不到一个月的时间里,这个产能并不能满足要求。
在11家企业中,海王英特龙生物技术股份有限公司已经获得了甲型H1N1流感病毒株,但其疫苗生产车间尚需进行改造和GMP认证,有可能赶不上10月1日前疫苗的生产。
另一方面,在过去两三年间,中国每年季节性流感疫苗的接种率仅约为2%(美国为27%),疫苗的实际年产量仅约3000万支。因此,在2008年时,就有企业提醒说,疫苗生产企业的上下游配套产业,例如生产疫苗时所需的无免疫鸡胚,已被限制在了较低水平。这也导致在紧急状态下,大量疫苗的生产变得困难重重。
安全隐忧
正是在裂解型疫苗产量受限的背景下,第三类疫苗,即“全病毒灭活疫苗加氢氧化铝佐剂”颇受关注。事实上,北京科兴2004年3月开始研究、2008年获批生产的大流行流感疫苗“盼尔来福”,便是采用这种技术。
然而,这一类疫苗却在学术界面临争议。一些专家认为,全病毒灭活疫苗的不良反应发生率较高,不适于用来预防甲型H1N1流感这种相对温和的传染病。
中国卫生部此前的《中国流行性感冒疫苗预防接种指导意见》也指出,12岁以下儿童不能使用全病毒灭活疫苗。鉴于一些专家认为,目前的流行病学研究表明,甲型H1N1流感主要侵袭30岁以下的年轻人,全病毒灭活疫苗却把12岁以下儿童排除在外,政府大量储备这种疫苗并不划算。
据悉,6月11日,中国疾控中心曾召开甲型H1N1流感疫苗接种技术方案研讨会,就甲型H1N1流感流行病学特征及中国防控策略、免疫策略方案、疫苗接种技术方案要点等问题进行了研讨。会上曾介绍了“全病毒灭活疫苗加氢氧化铝佐剂”的技术方案,在会后,便有专家向有关部门递交了意见,提醒要注重甲型H1N1流感疫苗的安全性。
从理论上讲,临床试验和疫苗上市后监测可以及时发现疫苗的不良反应,但历史的教训令很多专家对此心有余悸。1976年,美国猪流感疫情暴发,为了应对秋季可能来临的大流行流感暴发,政府在4000万居民当中接种了新研制出来的流感疫苗。
结果,约500名接种者出现了格林巴利综合征――一种神经系统疾病,其中25人死亡,最终导致国家流感免疫计划被叫停。在其后近20年的时间内,美国政府不得不向患者支付上亿美元,作为赔偿。
对于大约十万分之一的格林巴利综合征发生率,样本量有限的临床试验难以发现,却可能在大规模接种之后酿成“悲剧”。医学界事后甚至指出,在这次美国猪流感事件中,注射疫苗带来的灾难远大于疫情本身。
有专家就对《财经》记者表示,虽然之后各国都在改进疫苗生产工艺,但中国仍有企业在沿用当时美国的主流疫苗工艺;因此,即使没有假疫苗的困扰,整个安全性也不能不察。
并非万能
正是出于对这种不良反应的担忧,已有多位医学专家向《财经》记者表示,第一批甲型H1N1流感疫苗产出后,他们不会去接种。如何在疫苗安全性与产量这天平的两端找到最佳的平衡点,尚需政府作出谨慎决策。
中国政府的疫苗储备计划,无疑要付出相当大的成本。
此前,行业曾普遍预测,甲型H1N1流感疫苗的价格不会高于普通季节性流感。然而,普通季节性流感疫苗的价格在中国悬殊颇大。有的企业的产品是每支30元,有的企业则高达每支60元至70元。这意味着,如果每人接种两针,则1%人口的疫苗需要政府出资至少7.8亿元。此外,接种过程还需另外付出组织成本和人力成本。
目前,大流行流感疫苗年产能为2000万至3000万支的北京科兴已经获得了来自北京市疾控中心的订单,分三批采购500万人份的疫苗。6月29日,北京科兴还获得了北京银行1亿元的贷款,以加紧疫苗生产。此前,北京市政府已批准5.5亿元资金用于药物和疫苗的贮备。
曾因高调宣布疫苗相关信息而被临时停牌的华兰生物于6月24日公告称,按照季节性流感疫苗收率测算,公司具备日产60万支(每支15微克)的生产能力。6月23日、6月29日,华兰生物获得了中国银行共7000万元的贷款。
中国政府承担如此大的成本和安全性风险,来完成当前的疫苗储备计划是否值得?
一位不愿意透露姓名的流感专家对《财经》记者表示,从政治角度考量,在国庆之前储备一批疫苗是“可以理解”的。
赵铠指出,对待甲型H1N1流感这样一种目前来看症状比较温和、传播速度很快的传染病,全人群普遍接种疫苗是不需要的。政府储备疫苗的作用,应该是在疫情恶化的情况下,保护老人、儿童或医务人员等高危人群,避免他们出现严重的病情,而不是意图阻断甲型H1N1流感在全人群的传播。政府也应该随着秋季疫情的变化,决定是否调整进一步生产、购买疫苗的计划。
北京协和医学院公共卫生学院院长黄建始也提醒说,疫苗只有保持低温才有活性,因此,运输必须全程冷冻。中国地域大,基层公共卫生条件参差不齐,很难保证有效、安全的疫苗能够及时到达目的地,并覆盖所有应该覆盖的人群。
在他看来,疫苗固然重要,但是通过健康教育来改变人的行为,完善公共卫生体系和基层医疗体系,“则是政府应该更加重视的”。■
本刊记者徐超对此文亦有贡献