麻黄汤处方剂量的多目标优化研究

[摘要] 目的： 多目标优化麻黄汤处方剂量配比，为定量优化中药复方的处方剂量提供借鉴。方法：以大鼠汗点数、豚鼠气管解痉率、小鼠醋酸致痛扭体次数作为麻黄汤发汗、平喘、止痛效应的评价指标，依据麻黄汤16个正交组合配比方的实验结果，分别运用支持向量回归（SVR）和二次响应面回归（RSR）建立反映复方量效关系的数学模型，结合带精英策略的非支配排序遗传算法（NSGA-Ⅱ）和熵权TOPSIS法进行麻黄汤处方剂量的多目标优化。结果：SVR建模优化得到的麻黄汤发挥整体药效的最优剂量为：麻黄17.71 g，桂枝9.57 g，苦杏仁11.75 g，炙甘草4.39 g；RSR的优化结果为麻黄13.37 g、桂枝11.61 g、苦杏仁11.98 g、炙甘草5.67 g；SVR在预测能力与优化结果上均优于RSR。结论：SVR-NSGA-Ⅱ-TOPSIS法可用于麻黄汤等中药复方剂量的多目标优化，确定发挥疗效的最佳组方，为中药复方处方剂量的确定和中药新药开发提供定量的科学依据。

[关键词] 麻黄汤；处方剂量；多目标优化

处方剂量是决定中药复方疗效的关键因素。但一直以来，中药复方处方剂量的确定均凭借于医生临床的主观经验，缺乏客观的科学依据。即便是在现代中药新药的研制过程中，也没有对组方药物剂量进行优化的要求，难以为中药新药的药效发挥提供根本性的前提保障。鉴于中药复方是一个含有多个处方药味、具有多种治疗效应目标的复杂系统[1-2]，拥有多变量、非线性等的部分甚至全部特征[3]。要确定最佳的配伍剂量，使各治疗效应目标都处于较好的水平并且副作用相对最小，则必须借助多目标优化技术来进行综合评价[4]。

麻黄汤为中医经典名方，源于《伤寒论》，由麻黄、桂枝、苦杏仁和炙甘草4味药物组成。本研究选择麻黄汤公认的发汗、平喘、镇痛作用作为处方剂量优化的药效评价指标，在依据支持向量回归（SVR）和二次响应面回归（RSR）理论建模的基础上，运用目前最有效力的多目标优化算法之一——带精英策略的非支配排序遗传算法（NSGA-Ⅱ）以及具有多属性决策特征的熵权TOPSIS法对麻黄汤的处方剂量配比进行了多目标优化，以为中药复方处方剂量的确定提供理论依据。

1方法

1.1药效评价

将麻黄汤4个组方药味麻黄、桂枝、苦杏仁、炙甘草进行4因素4水平的L16（45）正交组合，组成各药味用量配比不同的16个组方。分别以大鼠汗数、豚鼠气管解痉率、小鼠醋酸致痛扭体次数作为麻黄汤相应药效的评价指标，进行发汗、解痉、镇痛实验（具体操作步骤详见本课题组已发表文献[5]），16个不同配比麻黄汤处方的药效结果见表1。

1.2模型的建立

1.2.1SVR建模 以L16（45） 正交表中麻黄汤药味用量配比不同的16个组方为输入，以汗点数、解痉百分率、扭体次数为输出，建立SVR模型。由于对于非线性回归，SVR可通过核函数变换将样本映射到高维特征空间求解[6]，本研究选用径向基核函数，确定训练集样本和验证集样本，依据拟合相关系数（R2）和预测的均方根偏差（RMSE）确定最终模型。R2越接近于1，RMSE 数值越小，模型预测结果的准确度愈高[7]。

1.2.2RSR建模 为了消除各指标量纲不同对方案带来的影响，首先需要对决策矩阵进行无量纲化处理，构建标准化决策矩阵。

汗点数和解痉百分率为越大越好型（效益型指标）指标。

计算指标矩阵相关系数，判断指标间相关性情况，从样本观测数据出发做主成分分析，求解第一主成分，并计算主成分得分作为整体药效指标。进而求解二次响应面回归模型参数，进行方差分析，由参数估计写出二次响应面回归方程[8-9]。

1.3NSGA-Ⅱ优化

NSGA-Ⅱ优化的基本思想为：随机产生规模为N的初始种群，非支配排序后通过遗传算法的选择、交叉、变异得到下一代；从第2代开始，将父代与子代种群合并，进行非支配排序并对每个非支配层的个体进行拥挤度的计算，依据非支配排序和拥挤度得到新的父代种群，然后通过遗传算法的基本操作得到新的子种群，依次类推，直到达到程序结束的条件为止[10-11]。本研究运用实数编码小生境锦标赛选择，模拟二进制交叉和变异，应用Matlab 7.0软件进行编程，分别以SVR模型和RSR方程为优化目标函数，进行选择、交叉和变异3个基本操作的循环，搜索麻黄汤处方剂量的最优配比，得出一组Pareto解[12-13]。

1.4熵权TOPSIS法多属性决策

由于NSGA-Ⅱ算法得到的是一组Pareto解方案集，还需要对解集进行决策以选出基于方案的最优解。TOPSIS法是一种逼近于理想解的排序法，方法的基本思路是定义决策问题的理想解和负理想解，用最优向量和最劣向量表示，然后在可行方案中找到一个方案，使其距理想解的距离最近，而距负理想解的距离最远。决策步骤为：构建判断矩阵，模糊数学归一化，确定各评价指标的熵，计算熵权w，结合专家给出的主观权重，计算组合权重，TOPSIS法多属性决策，按贴近度大小得出排列顺序[14-15]。

2结果

2.1SVR-NSGA-Ⅱ-TOPSIS法多目标优化

2.1.1SVR模型的建立 在SVR建模中为了尽量避免过拟合现象，将16个实验样本组分为了14个训练集样本（1～14组）和2个验证集样本（15～16组）。根据遗传算法[16]确定径向基核函数相关参数C，ε和γ[17]，得到汗点数、解痉百分率、扭体次数3个目标函数的R2和RMSE分别为0.977 8和0.002 0，0.963 8和0.003 5，0.954 7和0.002 9，说明模型的拟合和预测能力均较好。

2.1.2NSGA-Ⅱ算法求解 在实际运行中，选择的种群规模N=30，包含4个影响因素（4个麻黄汤处方药物剂量）的每个染色体串用二进制表示的总长度m=80 位，平均每个影响因素二进制长度为20位，采用单点交叉方式，交叉概率Pc=0.80，变异概率Pm=0.05；当进化代数为50代时，遗传效果较好。NSGA-Ⅱ算法搜索得到麻黄汤3个药效目标的Pareto最优解集见图1。

2.2.2NSGA-Ⅱ-TOPSIS法多目标优化 NSGA-Ⅱ搜索、TOPSIS法排序与2.1.2，2.1.3项下计算模式相同，所得到的麻黄汤最佳处方剂量为麻黄13.37 g、桂枝11.61 g、苦杏仁11.98 g、炙甘草5.67 g，相应的3个药效指标目标函数值为汗点数97.67、解痉百分率86.02、扭体次数24.07。

3讨论

3.1SVR建模与RSR建模对优化结果的影响

本研究分别采用了SVR和RSR 2种模型拟合麻黄汤处方中各药味剂量与药效之间的量效关系，2种模型经NSGA-Ⅱ-TOPSIS法多目标优化求解后得到的发挥麻黄汤整体药效的最优处方存在一定的差异：前者优化得到的处方中，麻黄剂量分别为桂枝、苦杏仁、炙甘草的1.85，1.51，4.03倍，而后者优化的处方中，麻黄剂量分别为桂枝、苦杏仁、炙甘草的1.15，1.12，2.36倍。无论从模型拟合的判定参数，还是最终优化后得到的药效指标函数值上看，SVR模型均优于RSR模型。究其原因，可能是SVR模型更好地反映了麻黄汤中各药味与药效之间的非线性关系，故而比用线性关系进行拟合的RSR更能获得理想的结果。

3.2SVR与NSGA-Ⅱ、熵权TOPSIS法的结合应用

支持向量机是在统计学习理论基础上发展起来的一种新的学习方法，它采用结构风险最小化原则，具有很强的泛化能力，克服了神经网络中存在的过拟合、收敛速度慢、容易陷入局部极值等缺点[19]，但支持向量机参数的选取比较困难，参数的选择对其应用结果有较大的影响[20]。

遗传算法是一种模拟自然进化过程的随机搜索方法，它在解决优化问题时，尤其适合于处理传统搜索方法解决不了的复杂和非线性问题[21]。本研究运用遗传算法选取较优的SVR参数，结果证实所建立的模型具有较高的预测精度和预测稳定性，较好地表征了中药复方药味与药效间非线性的复杂关系。

TOPSIS 法，全称为逼近于理想解的排序方法 （technique for order preference by similarity to ideal solution） ， 有时也简称为理想解法。即对被评价的指标进行综合排序，以寻找使各个指标值都达到综合评价问题中的最优值，故也称为最优解[22]。本研究将客观的熵权与主观的权重相结合[23]，在NSGA-Ⅱ搜索得到的一组Pareto解集中，更为科学、准确地确定了麻黄汤发挥整体药效的最优解。

3.3麻黄汤多目标优化的处方剂量

在SVR和RSR 2种建模方法对麻黄汤处方剂量进行优化的过程中，2种方法的相关参数均印证了麻黄汤中麻黄的君药和其他药味的辅药地位。与经典的麻黄汤处方剂量（麻黄9 g、桂枝6 g、苦杏仁 6 g、炙甘草3 g）相比较，处方中各药味的剂量配比基本一致。同时本研究也提供了使单目标函数达到最大的处方剂量，可以作为临床处方剂量随症加减的参考。

3.4SVR-NSGA-Ⅱ-TOPSIS法在多目标优化中药复方处方剂量中的应用

遗传算法目前虽然在组合优化、机器学习、图像处理、过程控制、进化神经网络、模糊识别等领域获得了广泛的应用[24-25]，但在中医药方面的引入并不普遍，基本集中于单味或复方制剂的提取工艺优化等[26]。本研究通过将NSGA-Ⅱ与SVR、熵权TOPSIS法相结合，并以疗效指标代替常规采用的成分含量指标，更好地反映了处方剂量与临床疗效之间非线性的复杂关系，可以为中药复方处方剂量的优化提供定量的依据。在今后的研究中，还可进一步结合考虑药物最大耐受量、不良反应等因素的影响，以确定中药复方安全、有效的最佳剂量。

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Study on multi-target optimization of prescription

dose of Mahuang decoction

HE Yu， GAI Yu-quan， ZHOU Hui-fen， SUN Yan-wen， JIN Wei-feng， WAN Hai-tong*

（Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China）

[Abstract] Objective： To optimize the prescription dose of Mahuang decoction in a multi-target manner， in order to provide reference for the quantitative optimization of the prescription dose of the traditional Chinese medicine compound. Method： The number of diaphoretic spots in rats， the tracheal antispasmodic rate in guinea pigs and the writhing times by acetic acid in mice were taken as the indexes for evaluating the diaphoretic， antispasmodic and analgesic effects. According to the experimental results of the 16 orthogonal combination prescriptions， a mathematical dose-effect model was built by support vector regression （SVR） and quadratic response surface regression （RSR） respectively. The multi-target optimization was achieved by elitist non-dominated sorting genetic algorithm （NSGA-Ⅱ） and entropy weight TOPSIS method. Result： The optimal dose of Mahuang decoction after being optimized by SVR modeling contained 17.71 g of Ephedrae Herba， 9.57 g of Cinnamomi Ramulus， 11.75 g of Armeniacae Semen Amarum and 4.39 g of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata Cum Melle. The optimized result by RSR modeling contained 13.37 g of Ephedrae Herba， 11.61 g of Cinnamomi Ramulus， 11.98 g of Armeniacae Semen Amarum and 5.67 g of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparate Cum Melle. SVR was superior to RSR in both of the forecast capacity and optimization results. Conclusion： SVR-NSGA-Ⅱ-TOPSIS method could be adopted for the multi-target optimization for the dose of Mahuang decoction and other traditional Chinese medicine compounds. It is proved to be the optimal prescription with the best efficacy， and could provide scientific quantitative basis for determining the dose of traditional Chinese medicine compound prescriptions and developing new traditional Chinese medicines.

[Key words] Mahuang decoction； prescription dose； multi-target optimization

doi：10.4268/cjcmm20140724