UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗的研究现状并文献复习

【摘要】 伊立替康目前被广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗， 但不良反应也较多， 表现为中性粒细胞减少和腹泻。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）基因多态性的检测可以预测伊立替康的不良反应。本文对二者的关系进行阐述。

【关键词】 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；伊立替康；基因多态性；不良反应

伊立替康是临床常用的化疗药物， 有效率较高， 但因其不良反应限制了其应用。UGT1A1基因多肽性的测定可以预测伊立替康的不良反应。本文将分别阐述伊立替康的作用机制及UGT1A1基因的多肽性， 并复结近年来相关文献。

1 UGT1A1基因多肽性

UGT1A1是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1的简称， 人类的UGT1A1基因位于2号染色体的2q37， 它能催化胆红素与葡萄糖酸的结合， 是胆红素的主要代谢酶。UGT1A1基因多肽性主要来自于启动子区TATA盒的变异， 变异范围包括5～8个TA重复片断， UGT1A1*1和 UGT1A1*28是最常见的变异体， 个体是任意两个等位基因的组合， 含有两个野生型基因的个体即是6/6纯合基因型；两个UGT1A1*28等位基因的个体即是7/7纯合基因型；1个野生型等位基因加1个UGT1A1*28等位基因即组成6/7杂合基因型。UGT1A1多分布在肝脏， 以尿苷二磷酸葡萄糖醛酸为糖基供体与底物结合进行反应， 增加底物的水溶性， 从而使底物溶解后随胆汁或尿液排出体外。它能修饰代谢物的药理活性， 使代谢物失活， 是机体重要的解毒剂。因此， 近些年来UGT1A1基因被越来越多的应用于抗肿瘤药物的代谢研究中。

2 伊立替康作用机制

伊立替康（CPT-11）是喜树碱半合成衍生物， 属于细胞毒类药物， CPT-11进入体内经羧酸酯酶催化后生成7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）， SN-38是一种拓扑异构酶抑制剂， 可以干扰DNA复制和转录， 从而发挥抗肿瘤活性。伊立替康主要用于晚期转移性大肠癌的治疗， 也可用于其他肿瘤。伊立替康治疗肿瘤有效率高， 它能明显延长患者生存期， 已被作为肿瘤的一线用药[1]。不过， 此药的临床应用受到不良反应的限制， 个体差异明显。研究显示， UGT1A1与CPT-11活性密切相关。UGT1A1基因多态性能预测CPT-11的毒性反应。

3 伊立替康化疗安全性与UGT1A1基因多态性的关系

现在有很多关于伊立替康的临床研究， 希望能找到伊立替康不良反应的预测因素， 提高伊立替康化疗的安全性， 降低不良反应。研究发现， 伊立替康进入体内， 可转化为SN-38， SN-38具有更强的细胞毒性， 能引起延迟性腹泻和中性粒细胞减少。UGT1A1酶能有效代谢SN-38， 将其灭活为无活性的SN-38G[2]。因此伊立替康化疗安全性主要取决于患者个体的UGT1A1基因型。姚程等[3]回顾性分析了2009年1月～2010年12月56例晚期胃癌患者接FOLFIRI方案作为二线治疗的资料。所有患者均进行了UGT1A1基因突变检测， 结果显示FOLFIRI方案对晚期胃癌患者二线治疗的疗效确切， 能使部分患者在一线治疗失败后病情再次得到有效控制， 生存期得到延长。用FOLFIRI方案治疗前，均推荐患者进行UGT1A1检测，可进一步优化伊立替康用药。徐瀚峰等[4]对67例胃癌患者治疗前采集外周抗凝静脉血进行DNA提取， 采用聚合酶链式反应（PCR）进行扩增， 测序；评价伊立替康治疗的毒性及疗效。结果显示：（TA）6/（TA）6野生基因型、（TA）6/（TA）7杂合基因型及（TA）7/（TA）7纯合突变型的患病率分别为80.6%（54/67）、14.9%（10/67）、4.5%（3/67）；UGT1A1*28非野生型的基因多态性患者发生Ⅲ级以上腹泻38.5%显著高于野生基因型11.1%， 差异有统计学意义（P

因此， 伊立替康的不良反应主要取决于患者个体的UGT1A1 基因型， 要提高伊立替康的疗效和安全性， 降低不良反应， 有必要在治疗前进行基因型测定， 合理制定药物配伍及用药剂量， 实现抗肿瘤治疗的个体化。

参考文献

[1] Chau I， Cunningham D， Adjuvant therapy in colon cancer-what， when and how. Ann Oncol， 2006（17）：1347-1359.

[2] Iyer L， King CD， Whitington PF， et al. Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan（CPT-11）. Role of uridine diphosphate glucuronosylransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite（SN-38） in human liver microsomes. J Clin Invest， 1998， 101（4）：847-854.

[3] 姚程.伊立替康联合氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗晚期胃癌患者的有效性及安全性.肿瘤多学科综合诊治新进展学术研讨会， 2012.

[4] 徐瀚峰， 朱小方， 王礼学， 等. UGT1A1基因多态性与胃癌伊立替康化疗疗效和毒性的关系.医学临床研究， 2014（1）：423-428.

[5] 王岩， 葛飞娇， 林莉， 等. UGT1A1基因多态性与伊立替康为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的相关性分析.临床肿瘤学杂志， 2012（11）：961-966.

[6] 杨立学， 马韬， 张俊， 等.伊立替康化学治疗的不良反应与UGT1A1*28基因多态性的关系.内科理论与实践， 2009（4）： 300-304.

[收稿日期：2014-07-22]