时间：2022-06-21 06:47:04
摘要：目的研究盐酸氨溴索渗透泵控释片的处方与工艺。方法以体外累积释放度作为评价指标，采用正交设计优化盐酸氨溴索渗透泵控释片的处方，并进行体外释放度考察。结果自制盐酸氨溴索渗透泵控释片在12 h 内呈现良好的零级释放。结论盐酸氨溴索渗透泵控释片体外释药速度较市售胶囊缓慢、平稳。
关键词：盐酸氨溴索；渗透泵；正交设计
中图分类号：TQ460.72文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)11-0031-05
Preparation and Drug Release in Vitro of Ambroxol Hydrochloride Osmotic Pump Controlled Release Tablets
CHENG Xiong-kai, ZHAI Guang-xi
（School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China）
Abstract：Objective To study the formula and technology of ambroxol hydrochloride osmotic pump controlled release tablets. Methods The cumulative percent release was used as the evaluation standard for the drug release profile in vitro. According to the orthogonal design, the optimal formula of ambroxol hydrochloride osmotic pump controlled release tablets was gained. The drug release profile of the product in vitro was investigated. Results The self-made ambroxol hydrochloride osmotic pump controlled release tablets had excellent character of zero-order release in twelve hours. Conclusion The drug release profile of self-made ambroxol hydrochloride osmotic pump controlled release tablets in vitro are slower and steadier than that of ambroxol hydrochloride sustained capsules sold in the market.
Key words：ambroxol hydrochloride；osmotic pump；orthogonal design
微孔渗透泵是近年开发研制用于恒速控制释放药物的给药系统，其片心通常是水溶性药物，外面用水不溶性聚合物包衣，成为半透膜壳，药物通过致孔剂形成的海绵状膜上的微孔释放，减少了传统渗透泵制剂单一释药孔所致局部药物浓
度过高引起的刺激性[1-3]。盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物，祛痰作用强于溴己新，20世纪80年代初在德国上市，目前国内没有控释片上市。其普通片剂每日需服用3次，为了减少给药次数，减少药物的毒副作用，现以盐酸氨溴索为模型药物，在优选处方和工艺的基础上制备了盐酸氨溴索渗透泵控释片，并对其体外释放度进行了考察。
1仪器与药品
1.1仪器
分析天平（赛多利斯精密天平有限公司）；DP/30单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；荸荠式糖衣机（上海黄海药检仪器厂）；UV-1800紫外-可见分光光度仪（北京瑞利分析仪器有限公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；LC-10ATVp高效液相色谱仪（岛津公司）；N2000色谱工作站（浙江大学智达信息工程有限公司），C18色谱柱（4.6 mm×50 mm，5 μm）。
1.2药品与试剂
盐酸氨溴索（北京太洋药业有限公司）；辅料A、B、C（北京凤礼精求商贸有限公司）；Surelease（乙基纤维素水分散体，上海卡乐康公司）；PEG400（北京凤礼精求商贸有限公司）；冰醋酸（天津），甲醇（色谱纯，北京化学试剂厂）；百沫舒（盐酸氨溴索缓释胶囊，上海爱的发制药有限公司；规格：75 mg/粒）。
2方法与结果
2.1盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
片心的制备：将备选的辅料与盐酸氨溴索按处方比例混合后，用黏合剂制成软材，用20目筛网制粒，（40±5）℃干燥后，用18目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混匀，用直径9 mm的深凹冲模压片，每片含盐酸氨溴索75 mg，硬度约7 kg。
包衣液的制备：将处方量的滑石粉、消泡剂、PEG 400加入水中，用胶体磨混合均匀，搅拌下加入Surelease，使其完全混悬，成均一混悬液，即得。包衣前过0.25 mm筛网，包衣过程中持续搅拌。
包衣过程：将片心置于包衣锅内，包衣锅的转速为20 r/min，使片心在锅内均匀翻滚，充分打磨。转动3 min后，取出片心称取总重，再放入包衣锅，准备包衣。向包衣锅壁吹热空气，使包衣锅升温；开动空气压缩机，包衣液以一定倾斜角度呈扇形射入锅中，直至片心外包衣膜厚度增重3.0 %时为止，继续吹热空气0.5 h，即得盐酸氨溴索渗透泵控释片。
2.2体外释放度的测定
2.2.1辅料干扰实验取盐酸氨溴索适量用0.01 mol/L盐酸制成25 μg/mL溶液并按比例取辅料适量，分别在200~400 nm处进行紫外扫描，结果见图1、图2。图1、图2说明可选用307 nm作为测定波长，在该波长处辅料对测定无干扰。
2.2.2释放度标准曲线的建立精密称取105 ℃干燥至恒重的盐酸氨溴索对照品约25 mg，置100 mL 量瓶中，以蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准储备液。精密吸取标准储备液3.0，4.0，6.0，8.0，10.0 mL，分别置于25 mL量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，作为系列标准供试液。以水为空白对照，在307 nm处分别测定系列标准供试液的吸光度A，以浓度C对A进行线性回归，回归方程为A = 0.006 6C+0.008 1，r =0.999 3。说明在30~100μg/mL范围内线性关系良好。
2.2.3释放度测定取自制控释片，照释放度测定法（中国药典2005版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2005版二部附录X C第二法）的装置，脱气蒸馏水900 mL为释放介质，转速为50 r/min，依法操作，经0.5，1，2，4，6，8，10，12 h分别取溶液5 mL滤过，并即时在操作容器中补充释放介质5 mL。精密量取续滤液2 mL，分别置10 mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005版二部附录Ⅳ A），在307 nm处分别测定吸光度；另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1 mL约含25μg溶液，同法测定。分别计算控释片在不同时间的释放度。
2.2.4体外释放条件的选择分别用水、盐酸（0.l mol/L）、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为溶出介质作对比实验。结果表明，本品在不同介质中的释放度基本相同，证明溶出介质不同对本品的释放度影响不大。
2.3含量测定
取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释成每1 mL中约含30μg的溶液，滤过，精密量取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1 mL中约含30 μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
2.4处方筛选与优化
在预实验和总结大量文献资料[4-9]的基础上，确定影响渗透泵制剂释药过程的主要因素为工艺因素（片心硬度，片心颗粒大小）和包衣因素（包衣液中Surelease和PEG的用量、包衣膜的厚度）。
2.4.1正交实验确定片心处方组成固定包衣的组成和衣膜的厚度，以辅料A、B、C和黏合剂作为4种影响因素，分别选择3个不同水平，采用L9（34）正交设计表安排实验，测定各处方的体外释放度。将12 h 内药物释放度对释放时间进行线性回归，以回归直线的相关系数和2，6，10 h的累积释放率为评价指标，采用加权评分法[5,6]，2 h的释放度（L2h）用以考察药物有无崩释，以20 %为指标，权重系数为1；6 h的释放度（L6h）用以考察释药特性，以60 %为指标，权重系数为1；10 h的释放度（Ll0h）用以考察药物是否释放完全，以90 %为指标，权重系数为l；相关系数r用以考察药物是否遵从零级释药规律，以1为指标，权重系数为2。即指标L=L2 h－20 %×100×1＋L6 h－60 %100×1＋Ll0 h－90 %100×1＋r－1100×2来筛选最佳片心处方， L越小表示释药速率越好，越接近零级释药规律。结果见表1和表2。
据极差大小可知，各因素对药物释放影响程度大小顺序为D>A>C >B。最优处方为A2B1C3D3。
2.4.2包衣因素对药物释放的影响固定包衣膜厚度，取包衣组成中surelease∶PEG400分别为1.5:1，1:1，0.6:1的渗透泵控释片，测定药物释放曲线，结果见图5。可见PEG400的比例越大，药物释放越快。
固定包衣组成，取包衣增重1.5 %，3.0 %，4.5 ％的渗透泵片，测定药物释放曲线，结果见图6。可见包衣增重越多，药物释放越慢。
综合上述，确定包衣中Surelease∶PEG 400为1∶1，包衣增重3.0 %时为包衣膜厚度。
2.4.3 盐酸氨溴索渗透泵控释片体外释放3批自制片与市售胶囊的平均累积释放曲线见图7。控释效果的考察按零级释放模型，将盐酸氨溴索渗透泵控释片及市售缓释胶囊的平均累积释放百分率F(t)、时间t进行线性回归分析，其回归方程分别为F(t)=3.574 7＋8.126 7 t（t≤12 h，r＝0.992 1，第1批）； F(t)＝21.434＋6.222 8 t（t≤12 h，r = 0.978 2）。按Higuchi方程进行拟合，其方程分别为Q=37.429 t1/2－34.833（r = 0.987 3，第1批）和Q=28.997 t1/2－8.794 1（r = 0.996 3）。可见，本制剂释放曲线更符合零级释放模型，较市售缓释胶囊有较好的控释效果。
3讨论
3.1片心组成和硬度的影响
盐酸氨溴索略溶于水，不能提供足够的渗透压。因此要想制备释放度较好的渗透泵控释片，必须提高药物的溶解度或加入渗透剂。低分子糖类如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和无机盐类如氯化钠、氯化钾，以及聚乙烯吡咯烷酮系列、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、酒石酸、柠檬酸、吐温类等均为常用的渗透剂。本实验通过加入渗透剂的方法，使片芯能提供足够的渗透压，获得理想的渗透泵控释片。而常规方法制备盐酸氨溴索渗透泵控释片，其累计释放度仅在20 ％左右。
片心硬度若太小（＜5 kg），其在包衣锅旋转时，表面易磨损，使片面不平整，从而包衣后所得薄膜衣片衣层不光整；硬度过大（＞7 kg），溶出时间延长，且压片困难，故压制片心的硬度应控制在5～7 kg。
3.2包衣膜的组成和厚度的影响
包衣膜的组成和厚度是影响药物释放的重要因素。本实验采用在衣膜材料中加入水溶性致孔剂的技术，当片剂与水或消化液接触后，这些致孔剂溶解、沥出而形成微孔，药物从若干微孔中释出，无需另行打孔。释药孔的大小多少通过调节致孔剂的用量控制。因此，当PEG 400用量增加时，能使包衣膜通透性增加，水进入片心的速率加快，从而加快释药速率，增加累积释药量。故通过调节PEG 400的用量，可以调节渗透泵控释片的释药速率。而半透膜的厚度一方面能影响水分的渗入速率，影响药物的释放速率，另一方面，也是维持单层心渗透泵控释片刚性结构的保障。
3.3释放介质的选择
本实验采用Surelease作为包衣材料，其释药速率不受介质pH的影响[10]。盐酸氨溴索渗透泵控释片在各释放介质中释药行为无显著性差异，证明了渗透泵控释片释药受介质及pH值影响小的特点。
3.4桨转速的选择
桨转速通常会对以扩散机制释药的制剂产生影响，而对以渗透压为主要释药动力的渗透泵制剂影响较小。实验证明，桨转速对渗透泵控释片的释药速率影响较小，证明了该渗透泵制剂以渗透释药机制为主，扩散机制所占比例较小。
参考文献
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注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。”