罗红霉素缓释片的制备及体外释放度

摘 要：目的：以罗红霉素为模型药物，考察新型骨架材料Kollidon・SR在缓释片中的应用，制备罗红霉素缓释片并对其体外释放度进行考察。方法：以Kollidon・SR和HPMC为骨架材料，粉末直接压片法制备罗红霉素缓释片，采用正交设计优化处方，并考察其体外释放度影响因素。结果：所制备的罗红霉素缓释片释放曲线符合Higuchi方程，Kollidon・SR和HPMC的用量、填充剂用量、释放介质pH值、转篮转速对释药速度有较大影响，片剂硬度对释药速度无显著影响。结论：以Kolli-don・SR和HPMC为骨架材料，可制备出具有理想释药行为的罗红霉素缓释片，制备工艺简便。

关键词：罗红霉素缓释片；制备；体外释放度

Kollidon・SR是一种新型的缓释骨架材料，这种新型的缓释材料主要是由将近20%的聚维酮和将近80%的聚醋酸乙烯酯相应的喷雾干燥物在经过了一定的物理混合之后所形成的，有着一定的压缩成型性和流动性，而且片剂的硬度较高，但是脆碎度较低。Kollidon・SR没有带电基团，不会与任何的药物发生相应的作用，而且其缓释能力也不会受到相应的介质离子的强度的影响，而且缓释的容量较大。罗红霉素在制成缓释片的过程中，可以使用湿法制粒压片。本实验使用的是Kollidon・SR与HPMC的混合骨架作为材料来进行罗红霉素缓释片的制备，为相关的研究提供依据。

1 材料

乳糖、微晶纤维素、罗红霉素缓释片、罗红霉素、PHDJ-4A实验室Ph计、ZRS-8G智能溶出仪、WFZ800-D2可见光光度计和ZDY重型单冲压片机。

2 方法与结果

2.1 释放度测定方法的建立

2.1.1 确定波长。取罗红霉素适量，放到盐酸溶液（11000）中进行溶解，之后进行过滤，再过滤之后，取相应的滤液5ml，将这5ml滤液当做供试品溶液，还要加入5ml的硫酸溶液进行摇匀处理，之后放置30分钟进行冷却，使用400-600nm波长来进行扫描，其结果如下；罗红霉素溶液在482nm波长下有着最大的吸收能力，辅料在这一波长处并没有进行吸收，而且不会产生相应的干扰，因此通过具体的实验可以选择482nm的波长作为检测波长。

2.1.2 标准曲线的测定。要精密的称取适量的罗红霉素，大约为20ml，将其放在100ml的容量瓶中，之后使用盐酸溶液（11000）进行溶解并且稀释到相应的刻度，分别取相应的溶液1.0、2.0、3.0、4.0和5.0ml分别放在相应的量瓶中，量瓶的容量大约为10ml，之后分别向里面加入盐酸溶液（11000），直到5ml为止，进行摇匀，之后在向力加入硫酸溶液（75100），硫酸溶液为5ml左右，之后进行摇匀处理，在放置30min之后，进行冷却，使用482nm的检测波长来吸光。以吸光度（A）对于质量浓度（ρ）进行回归，可以得到以下线性方程A=9.9×10-3ρ-6.31×10-2，r=0.9998。通过这一回归方程可以知道，罗红霉素在20-100mg/l-1的范围内与其吸光度是呈现线性关系的，而且线性关系良好。

2.1.3 回收率的测定。要称取适量的罗t霉素，罗红霉素必须要是干燥的，达到恒重，按照相应的处方比例向里面加入辅料，之后使用盐酸溶液来配置标示量盐酸溶液，其标示量的质量分数分别是50%、80%和100%，在供试品溶液配置完成之后，硫酸显色，才能够测定吸光度，对回收率进行计算。本次实验的回收率为（99.3±0.6）%。

2.2 测定释放度

释放度在测定的过程中，要取自制的罗红霉素缓释片，按照中国药典2005年版二部附录x的第一法的要求来进行溶出度的测定，使用的测定仪器也必须要符合药典的要求，在测定的过程中，使用盐酸溶液900ml，将这900ml的盐酸溶液当做释放介质，其转速是100r・min-1。还要进行定时取样，每次取样5ml，在经过了0.45μm的微孔滤膜滤过之后，必须要立即在相应的操作容器中进行温度和释放介质的补充，保证释放介质和温度能够满足操作的基本要求。精密量取一定量的滤液，将其放在有着玻璃塞的试管中，并且使用相应的释放介质来进行稀释，直到5ml为止，进行混匀，当作供试品溶液。还要精密的称取适量的罗红霉素，使用相应的释放介质来进行，将其定量制成在1ml的释放介质中就包含有60μ的罗红霉素溶液，在这样的情况下，就能够将其当做是对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液各5ml，将其分别放置在相应的具塞玻璃试管中，还要在里面加入5ml的硫酸溶液（75100），将其摇匀，之后放置30min，进行冷却到室温，之后在482nm的波长处进行吸光度的测定，对于取样时间点的累计释放度进行计算。

2.3 缓释片的制备

罗红霉素缓释片在制备的过程中，要将罗红霉素过6号筛来备用，还要称取适量和处方量的辅料来过5号筛，之后其混合均匀，在里面加入1%的硬脂酸镁，进行混匀和压片。每一片都要含有罗红霉素150mg，而且每片的质量是500mg，这是本次试验使用的罗红霉素的规格。

2.4 处方筛选

2.4.1 正交试验设计。正式试验是在总结了相应文献和预试验的基础上，发现影响缓释片释药的主要因素是乳糖、Kollidon・SR和HPMC。在试验的过程中，要按照L9（34）表来进行三水平和三因素的试验，使用MCC来进行片剂质量的调节，使得制备的缓释片符合试验的基本要求。正交试验设计因素和水平如表1所示：

通过试验可以知道：各因素的影响程度大小关系为A>B>C，优化处方为A2B3C3，即处方组成为：Kollidon・SR的用量为30%，HPMC的用量为15%，乳糖的用量为20%，用MCC调节片质量至500mg。

2.4.2 释药机制的考察。优化处方分别用零级、一级动力学方程和Higuchi方程拟和，用相关系数r判断其拟合程度，结果药物释放更符合Higuchi方程，拟和方程为：Qt=53.393t1/2-22.318，r=0.9988。

2.5 释放度影响因素的考察

2.5.1 Kollidon・SR用量的影响。固定处方中各辅料用量不变，Kollidon・SR的用量为片质量的25%，30%，35%，MCC调节片质量至500mg，制片，测定其释放度。结果如图1所示，随Kollidon・SR的用量增加，药物释放减慢。

2.5.2 辅料的影响。固定处方中各辅料用量不变，调节乳糖用量为片重的10%，20%，30%，MCC调节片质量至500mg，制片，测定其释放度，通过释放度可得：随乳糖用量的增加，释药速度加快。

2.5.3 缓释片硬度的影响。调节制片压力，使缓释片的硬度分别为6.0，9.0，12.0kg・cm-2，测定释放度，可以知道缓释片的硬度对释药速度几乎没有影响。

3 讨论

本实验选用Kollidon・SR和HPMC为混合骨架材料研制罗红霉素缓释片，制备工艺简单，缓释效果理想，释放机制符合Higuchi方程。为新型骨架材料Kollidon・SR进一步研究开发提供实验依据。

Kollidon・SR中的聚醋酸乙烯酯是塑性材料，在很低的压力下即可形成连续骨架结构，水溶性的聚维酮起到致孔剂作用，使主药成分逐渐扩散释放出来。单独使用Kollidon・SR作为骨架材料，罗红霉素前期释放偏快，由于骨架溶蚀性小，药物后期释放不完全。HPMC具有适宜的水化速度和溶蚀速度，联合应用能获得理想的缓释效果。片剂溶胀后HPMC分布Kollidon・SR形成的网状结构中，使HPMC水化凝胶层的溶蚀速度降低，随Kollidon・SR用量增加，释药速度减慢。

参考文献

[1]唐星，于叶淼，任廷成，等.骨架型罗红霉素缓释微囊.CN101224217A[P].2008-07-23.

[2]曹德善，钟慧娟.口服罗红霉素控释制剂.CN1500491[P].2007-09-12.