非生物型人工肝支持系统在儿童急性肝衰竭中的应用

【摘要】目的回顾性分析南京医科大学附属南京儿童医院2年来使用治疗性血浆置换联合连续静-静脉血液滤过+透析方法在16例急性肝衰竭儿童中的应用，探讨非生物型人工肝支持系统对儿童急性肝衰竭的治疗作用。方法收集2011年4月至2013年3月南京医科大学附属南京儿童医院PICU住院治疗的急性肝衰竭患儿16例，自入院开始，按需要给予降酶、退黄、抗感染、机械通气、血管活性药物等内科综合治疗；符合急性肝衰竭诊断标准后，立即给予非生物型人工肝治疗，以开始血液净化治疗作为0点，在 0、1、2、3、5和7 d时点抽取静脉血行血生化、凝血常规检查，比较其在不同时点的谷丙转氨酶（ALT） 的水平，总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、尿素氮 （BUN） 、肌酐 （Cr），在治疗的0 d、3 d 二个时点抽取静脉血行甲胎蛋白（AFP）检测。计量资料采用均数±标准差 （x±s） 表示，治疗前后组内两均数间进行方差分析。结果16例患儿均行非生物型人工肝治疗，血浆置换时间（7.25±2.25） h，连续血液滤过（+透析）时间（120.75±33.45）h。其中治愈出院12例，死亡2例，自动出院2例。治疗2 d ALT水平明显下降、凝血酶原活动度（PTA）明显上升， 3 d PT明显改善，Cr、TBIL水平明显下降，5 d BUN水平明显下降。结论与传统内科保守治疗相比，治疗性血浆置换联合连续静-静脉血液透析+滤过的非生物型人工肝支持系统能明显改善急性肝衰竭患儿的肝肾功能及凝血功能，改善预后。

【关键词】血浆置换；连续血液净化；人工肝；非生物型人工肝；急性肝衰竭；多器官功能障碍综合征；治疗；儿童

The clinical application of non-biotype artificial liver support system to acute liver failure of children GE Xu-hua， YU Wen-liang， CHEN Jun， ZHAO Shao-dong， ZHANG Qin， XIAO Yue， MIAO Hong-jun， WANG Xiao-rong. Department of Emergency/Department of Intensive Care Unit， Nanjing Children Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Nanjing 210008， China

Corresponding author：WANG Xiao-rong， Email：

【Abstract】ObjectiveTo explore the therapeutic effect of non-biotype artificial liver support system （NBALSS） in acute liver failure （ALF） of children by analyzing the data of 16 children with ALF treated with plasma exchange （PE） and continuous venovenous hemodiafiltration （CVVHDF） in the past 2 years. MethodsA total of 16 children with ALF in PICU admitted from April 2011 to March 2013 were enrolled in this study. After admission， they were treated for lowering transaminase， removing jaundice， anti-infection， maintaining respiration with mechanic ventilation support and maintaining blood pressure with vasoactive drugs. When patients met the criteria of ALF， the NBALSS was initiated. The CVVHDF were scheduled on the day of admission， and blood chemistry and routine coagulation were checked on the day of admission， day 1， 2， 3， 5 and 7 after NBALSS. The levels of alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin （TBIL）， prothrombin time （PT）， blood urea nitrogen （BUN） and creatinine （Cr） were compared between before and after NBALSS. Alpha-fetoprotein （AFP） was checked on day of admission and 3 days after NBALSS. The data was expressed with x±s， and analysis of variance was used for data analysis before and after treatment. ResultsIn 16 ALF children treated with NBALSS， PE time was（ 7.25 ± 2.25） h， and CVVHDF time was （120.75 ± 33.45） h. On day 2， ALT levels significantly decreased and prothrombin activity （PTA） significantly improved. From day 3， PT significantly shortened， and Cr and TBIL level significantly decreased. On day 5， BUN level decreased significantly. Of them， 12 children survived， 2 chindren died and 2 children got off from hospital by their own parent decision. ConclusionsCompared with conventionally conservative treatment， non-biotype artificial liver support system can improve liver and kidney function and coagulation of ALF children more efficiently， thereby improving the outcome of patients.

【Key words】PE； CVVHDF； Artificial liver； Non-biotype artificial liver； ALF； MODS； Treatment； Children

儿童急性肝衰竭（pediatrics acute liver failure，PALF）是指无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病[1]。人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）分为非生物型、生物型和混合型，非生物型人工肝支持系统（non-biotype artificial liver support system）是一种能够替代或模拟正常肝脏的部分或全部功能的体外装置，可以使因肝功能衰竭所产生的各种有害物质得以清除，并替代肝脏的部分代谢功能，以维持患者生命。由于肝细胞有强大的再生能力，可为病变肝脏自身再生恢复或接受肝移植尽可能争取时间[2]。目前已在成人广泛应用并被证明有一定疗效，成为各种重症肝功能衰竭的重要治疗手段之一[3-4]。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2011年04月至2013年3月南京医科大学附属南京儿童医院PICU住院治疗的急性肝衰竭患儿16例，其中男10例，女6例，年龄（38.4±37.8）个月，体质量（16.8±9.4） kg，所有入选病例均符合中华医学会2009版PALF的诊断标准[1]。16例患儿临床资料见表1。患者自入院诊断肝衰竭开始均给予阿拓莫兰、复方甘草酸苷、促肝细胞生长素、复合辅酶、门冬酸钾镁保肝，洛赛克抑制消化道出血，磷酸肌酸钠营养心肌，乳果糖口服、食醋灌肠降低血氨，白蛋白、丙种球蛋白支持，补充热卡，予以冷沉淀补充纤维蛋白原及凝血酶原复合物改善凝血，以及必要的抗生素治疗。如有心血管功能障碍则予以多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性药物，有休克表现，及时液体复苏。表现为呼吸衰竭或达急性肺损伤标准早期气管插管、呼吸机支持通气。所有病例均尽早开始行非生物型人工肝治疗，均使用PRISMA血液净化机，6.5～8 F单针双腔颈静脉插管留置。采用法国GAMBRO公司与PRISMA系统相配套的AN69空心纤维滤器及M60儿童专用管路，及TPE2000血浆置换滤器。以0.9%生理盐水+普通肝素的预充，肝素浓度5000 U/L。血浆置换采用新鲜冰冻血浆，血浆量40～60 mL/kg，置换时间2～3 h，血流速 5～10 mL/（kg·min）；置换液采用总医院配方，装入3 L一次性灭菌营养袋，前稀释法 35～45 mL/（kg·h）输入，透析液使用1.5%腹膜透析液，20～30 mL/（kg·h）输入。给予15～20 U/kg首剂量肝素抗凝，维持剂量5～20 U/（kg·h），根据患儿凝血调节，监测APTT 100～160 s。以开始血液净化作为起点（0 d），选择0、1、2、3、5、7 d 6个时点抽取静脉血行血生化、凝血常规检查，比较其在不同时点的谷丙转氨酶 （ALT） 、总胆红素（TBIL）、尿素氮 （BUN） 、肌酐 （Cr） 、凝血酶原时间水平，并根据公式凝血酶原活动度PTA=[对照PT-（对照PT×0.6）/（患者PT-（对照PT×0.6）计算PTA，75%～100%为正常值范围。在治疗的0 d、3 d 二个时点抽取静脉血行甲胎蛋白（alpha fetoprotien，AFP）检测。

1.2主要试验设备

PRISMA血液透析机（HOSPAL公司，瑞士），单针双腔静脉置管（ABLE，佛山市南海百合医疗科技有限公司），血浆置换管路（TPE2000，法国GAMBRO公司），滤过透析管路（M60 PRE SET，法国GAMBRO公司），全自动生化分析仪（日立7600型，日本），凝血分析仪（ACL TOP 7000，美国Beckman Coulter）多参数生命监护仪（IntelliVue MP50 M8004A，荷兰Philips），微量注射泵（WZS-50F2，浙江大学医学仪器厂）。

1.3统计学方法

计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，并采用SPSS 20.0 统计软件进行数据整理和分析，进行组内方差分析，两组间存活率比较四格表χ2检验，以P

2结果

2.1临床转归

本组16例患儿均行治疗性血浆置换联合连续静-静脉血液滤过（+透析）的非生物型人工肝治疗方式，血浆置换时间（7.25±2.25）h，连续血液滤过（+透析）时间（120.75±33.45） h。治愈出院12例，死亡2例，自动出院2例，其中病例4诊断肝豆状核变性，因无法后续肝移植治疗，自动出院；病例11多器官功能衰竭，放弃治疗出院后2 h死亡。15例患儿（除病例4）按入院时的Child-Pugh评分>10和≤10分成两组，两组病死率差异具有统计学意义（P=0. 022，P

2.2肝功能比较

经CVVH（DF）联合血浆置换治疗2 d后，ALT 水平较0 d明显下降（P

2.3肾功能比较

经CVVH（DF）联合血浆置换治疗5 d后，BUN 水平较0 d明显下降，差异具有统计学意义（P

3讨论

Li等[5]对38例急性/亚急性肝衰竭患者行血浆置换联合血液净化为主要方式的人工肝治疗，回顾性分析结果显示，与传统内科保守治疗相比，人工肝组治愈率为78.9%，而42例保守治疗组治愈率仅为11.9%。近年来MARS等新的模式逐步应用，一项Meta的结果显示，与内科保守治疗相比，MARS可明显降低患者的总胆红素水平，改善肝性脑病，但对生存率没有影响[6]。本研究在儿童急性肝衰竭患者中联合应用血浆置换及连续血液滤过（+透析）的非生物型人工肝支持系统进行治疗。肝衰竭患者肝脏的合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，并致急性进展的多器官功能衰竭及严重并发症[7]。血浆置换的机制是将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冰冻血浆或人血白蛋白等置换液，这样便可以清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子，同时又可补充体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物质，较好地替代了肝脏某些功能，从而达到治疗目的。由于血浆置换疗法不仅可以清除体内中、小分子的代谢毒素，还清除了蛋白、免疫复合物等大分子物质，因此对有害物质的清除率远比血液透析、血液滤过、血液灌流为好[8-9]。连续血液滤过其实质是24 h 或更长时间的连续不断地进行血液净化治疗肾、肝、心、肺等多脏器衰竭，能连续不断地清除细胞因子、炎症介质等中小分子物质，更符合生理状态，具有血流动力学稳定、纠正水电解质紊乱、改善营养支持、稳定内环境的作用[10]。

不同于成人的是，儿童急性肝功能衰竭病因与年龄有较大的相关性，明确PALF的病因对诊断和针对性治疗十分重要。PALF的病因可大致分为6类：感染性，代谢性，中毒性，自身免疫性，血管性和恶性病所导致[11]。本研究中，5例患儿因严重脓毒症致急性肝衰竭。脓毒症是儿童最常见的死亡原因，严重脓毒症常致包括肝脏在内的多器官功能衰竭[12]。对乙酰氨基酚是目前儿科临床最常用的解热镇痛药，公认推荐剂量安全有效、胃肠道不良反应较少，但大剂量可致肝毒性。目前在发达国家，对乙酰氨基酚是导致小儿急性肝衰竭的重要原因，Squires等[13]报道的348例PALF患儿中，对乙酰氨基酚中毒占14%；Larson等[14]研究发现，在美国该比例高达42%。本研究中3例患儿为对乙酰氨基酚中毒。中草药中毒所致急性肝衰竭在国内亦不鲜见，本研究中1名患儿因多次服用艾草致急性肝衰竭。代谢性疾病所致急性肝衰竭在成人少见，但在儿童中应引起重视，本研究中1例患儿以急性肝功能衰竭起病，最后确诊为肝豆状核变性。另外，本研究中还有1例患儿车祸外伤肝破裂手术修补后出现急性肝功能衰竭。本研究中4名患儿因不明原因致ALF，但行非生物型人工肝治疗后均治愈出院。

儿童的资料显示，非生物型人工肝治疗对免疫性、代谢性的急性肝损害有效[15-16]。本研究中，16例患儿均行治疗性血浆置换联合连续静-静脉血液滤过（+透析）的非生物型人工肝治疗，其中死亡2例，肝衰竭原因均为严重脓毒症，治愈出院12例。因经济原因自动出院2例，包括1例诊断为肝豆状核变性，因患儿家长无法承担肝移植手术自动出院；另1例严重脓毒症致肝衰竭患儿自动出院后2 h，家长告知死亡。治疗期间所有患儿的肝肾功能及凝血常规治疗后均明显改善，好转率100%。Child-Pugh改良分级法是以肝衰竭患者的肝性脑病的有无及其程度、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间量化评分，对患者的肝脏储备功能进行评估的分级标准，预示着不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。本研究中15例患儿（除病例4）按入院时的Child-Pugh评分>10和≤10分成两组，结果显示评分>10组的病死率明显增高，提示临床可将改良Child-Pugh评分作为非生物型人工肝治疗的预后指标。

Schidt 等[17]通过测定和分析206例ALF患者入院第1天及第3天血清甲胎蛋白水平后发现，高甲胎蛋白对预后无显著影响，但血清甲胎蛋白水平动态增高提示预后良好，血清甲胎蛋白水平下降则提示预后不良。本研究中，第3天AFP水平较治疗前明显升高，提示非生物型人工肝治疗可促进肝细胞再生，并最终改善预后。

常见非生物型人工肝治疗的不良反应包括过敏性休克、低血压、出血、血栓、感染、失盐综合征、心血管并发症、低体温等[2，18]。由于儿童体质量偏低，转流时体外循环量将影响患儿的血液动力学稳定。本组16例儿童转流初期均出现血压的轻度下降，采用白蛋白、血浆或全血等胶体液预充管路，转流开始时尽量调低血流速及转流同时其他静脉通道快速补液，均能够使血压快速恢复，一般不会导致严重结果，但是对严重休克的患儿应慎重。肝衰竭患儿均伴有不同程度的凝血功能障碍，这也对儿童深静脉置管技术提出了更高的要求；且治疗中不同阶段的凝血状态不稳定，使APTT的控制有时较为困难，波动较大，甚至表现出血现象（主要是呼吸系统的渗血及穿刺点出血），并未出现难以控制及危及生命的出血现象。本研究中，1例患儿因车祸伤后肝破裂，行肝脏修补术后出现急性肝衰竭，对其行人工肝治疗时早期采用无肝素抗凝，利用血浆置换快速改善患儿的凝血功能，最后治疗成功。另外，由于在血浆置换时，所采用的血浆为多份混合，来自多个供体，易产生过敏现象。我们均在开始血浆置换前给予地塞米松，治疗中均未发现严重的过敏现象。

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（收稿日期：2013-05-05）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.12.017

基金项目：南京市医学科技发展项目（QYK11153）

作者单位：210008南京，南京医科大学附属南京儿童医院急诊医学科/重症医学科

通信作者：王晓榕，Email：

p1374-p1378