“超级细菌”防卫战

起源于南亚次大陆,已致多个国家近两百人感染的“超级细菌”NDM-1,继续在世界各地蔓延。

自8月11日见诸英国医学期刊《柳叶刀》以来,NDM-1为世人所瞩目和警惕,但仍然无法阻挡其在各地肆虐。除在印度和巴基斯坦造成超过170人感染,英国造成70人感染外,NDM-1还入侵了比利时、澳大利亚、法国、荷兰等国家。

9月6日,日本政府证实,已有46人被“超级细菌”感染,27人死亡,其中9名死亡病人感染带有NDM-1基因的细菌。9月13日,三名美国人和两名加拿大人也被发现感染了NDM-1。

所谓“超级细菌”,实指因人类不合理使用抗菌药(抗生素),致使其具有强大抗药能力的细菌。NDM-1只是众多“超级细菌”中的一名新成员,名为“新德里金属β-内酰胺酶”,目前被发现于大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌中。

随着NDM-1肆虐的范围扩大,超级细菌强大的危害,让如何防范其登陆中国成为了热点问题。

但实际上,比NDM-1进入中国更为危险的是,中国和印度有着相同的不合理用药环境。

中国警戒

“中国是世界上滥用抗生素最严重的国家之一。”中国工程院院士钟南山近日警告说,一旦真正意义上的“超级细菌”爆发,中国将有可能成为重灾区。

9月8日,卫生部表示正在严密防控携带NDM-1基因的“超级细菌”。随后,卫生部宣布已于近日在上海、北京、天津、辽宁等地设立了19家哨点医院,要求对免疫力低下、危重症、急诊患者和南亚次大陆来中国就医的人员,展开监测和检察的工作。全国任何一家医疗机构如果发现阳性的检测结果,需在12个小时内上报卫生部全国细菌耐药监测网。

该监测网的负责人、浙江大学医学院第一附属医院传染病诊治国家重点实验室教授肖永红介绍说,任何细菌长期接触抗菌药都会产生耐药性,不同的细菌产生耐药性只有速度快慢的差异,没有不耐药的细菌。而在所有抗菌药中,目前只有替加环素和黏菌素可对抗NDM-1。

就国内而言,替加环素尚未上市,黏菌素也只有口服药,主要用于外科预防,不适合治疗严重的外部感染。因此,一旦NDM-1入侵国内,将面临难以治愈的局面。另一方面,由于NDM-1并非传染病,带菌者不会有任何异常表现,防范工作亦不轻松。

不过肖永红认为,关键的问题不在于防止NDM-1的传入,而是应该防止此类“超级细菌”在中国的产生。“我可以告诉你,我们国家在细菌耐药方面的情况不比印度好。不合理用药的现象在国内非常严重。”肖永红说。

早在四五年前,监测机构已经在国内发现与“超级细菌”类似的IMP,它和NDM-1一样都是金属β-内酰胺酶,区别只在于核酸基因不同。“在耐药能力和抵抗抗菌药的种类方面,两种酶几乎是一模一样。”肖永红说。

此消彼长

当细菌演变为耐药菌,就构成了和抗菌药之间与生俱来的矛盾关系。耐药菌的历史也同样伴随着抗菌药的更替而展开。

早在1941年,当最早一种抗菌药青霉素被发现的时候,还只是青霉菌产生的一种代谢物,目的是要把周边的微生物杀掉,获得生存优势,以吸收更多养分。但对手也自然产生一种抵抗青霉素的能力。当人们为治疗感染,将青霉素提取出来大量使用时,就已经在客观上种下了更强耐药菌的种子。

初期的耐药菌还只是对很低级的药物耐药,在抗菌药诱发耐药菌,耐药菌又催生新抗菌药的循环往复过程中不断强大。在此过程中,细菌还有一个独门秘籍,就是在获得一种耐药能力以后,会携带该基因组获得其他更多的耐药性,使得自身耐药能力迅速增加。这就是“超级细菌”产生的速度越来越快、出现的趋势也越来越频繁的原因。

显而易见,任何不合理地使用抗菌药的行为,都是在作茧自缚。

卫生部合理用药专家委员会孟丽华告诉《财经国家周刊》记者,“通常说的合理用药涉及到三要素,安全性、有效性、经济性。抗菌药突出的问题主要在有效性方面,现在耐药菌的产生使有效性直接受到了威胁。”

“最大的不合理之处,在于不该使用抗菌药的病症都在用,这部分占了很大的比重。”肖永红解释说,抗菌药原本只在有细菌感染时才使用,但现在国内很多医院和门诊,伤风感冒也要医生开抗菌药,也有医生主动给病人开的现象。

“住院病患的抗菌药使用率更是高达70%以上,实际上真正发生细菌感染的可能也就是一半。”肖永红说,通常引起我们感染的细菌有上百种,而在医院里感染常见的大概有十几种,其中一部分会变成超级耐药菌。国际上认可的,发病率超过30%的超级耐药菌一共有6种,我们国家就有其中的5种。

这其中,又以MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)最为严重,到2008年,MRSA的发生率已经超过70%――这表示,医生在发现葡萄球菌的时候,要考虑有70%以上的可能性含有MRSA耐药基因,因此要用非常昂贵的药。而在医院分离出的铜绿假单胞菌和不动杆菌,都属于耐碳青霉烯类的超级耐药菌,发生率大概也有40%。

《2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果全国情况报告》曾指出,“与过去监测相比较,MRSA耐药率上升了20%,对三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌比例上升了15%~20%,对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌耐药率成倍上升。细菌耐药发展速度之快,令人震惊。”

耐药难题

超级细菌并非没有“紧箍咒”,通常有两类做法可对其加以控制,但都面临不少问题。

直接应对之策,当然是研制更新的抗菌药针锋相对。不过,研制新药的过程往往需要很长的周期,与其药品的生命周期(细菌具备耐药性的周期)不成比例。另外,从上个世纪40年代到现在,容易开发的抗菌药都开发完成,再创新的难度逐年增加,投资也越来越大。即便开发成功,推向市场又面临“合理用药”的局面,企业很难有利可图。

在这样的背景下,一些企业更愿意借机进行概念股炒作,而不是真正投入研发。就连葛兰素史克、辉瑞、施贵宝、默沙东等大的制药公司,很多也已经放弃这个领域的工作。

“这也是全球有关抗菌药、临床感染方面的专家都非常担心的地方。”肖永红说,“世界卫生组织希望树立抗菌药的公共产品形象,从各国的国家层面扶植研发,推进合理使用。”

而根本解决途径,还是要通过合理使用抗菌药,减少细菌耐药机会。打破“抗菌药-耐药菌-新抗菌药-更耐药菌”这样一个恶性循环的链条。

实现这一目标的最主要措施还是严格控制用药,不该用的坚决不用,能用基础性的就不用高级别的。

卫生部于2006年成立的全国细菌耐药监测网和抗菌药物应用监测网,就是直接应对医院各个细菌耐药的发展趋势和变化情况,提供决策依据的,但发展到现在仍不完善。虽有100多家医院参与,但覆盖面和深度只到达一部分省会城市的三甲医院,一年的监测周期也在时效性上大打折扣。

此外,卫生部早在2004年就了《抗菌药物临床应用指导原则》,2008年又《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》,强调严格按照抗菌药物分级管理制度规定,严控第四代头孢菌素、碳青霉烯类抗菌药物等抗菌药的使用。

“卫生部和国内各医院都有相应的药品管理和监督检查制度,但在监督实施方面可以说是弱的。”肖永红表示,“另一方面,不应该批准那么多新的抗菌药,现在我们国家的抗菌药一类有几百种商品,甚至国外已经不用的抗菌药,我们都还在用。”而降低抗菌药泛用需要“依托国家医疗体制改革,减少医院使用抗菌药的动力”。

“我们一定要在管理和科学层面努力做一些工作,不然到时候有一天真的面临这个挑战的时候,可能束手无策。”肖永红说。