软骨生长因子与软骨修复研究

最近发展起来的修复软骨组织的一种新型方法［1］，是将软骨细胞或骨髓间充质干细胞附着到一定的支架或细胞外基质上，然后再植入体内。研究发现［2］，多种生长因子参与软骨细胞的增殖、分化和迁移，并在软骨基质的维持及降解过程中起重要作用。

胰岛素样生长因子（IGF）：IGF是最早被发现的可作用于软骨的生长因子之一，主要在肝脏和骨髓中产生。IGF-1是软骨基质合成的主要刺激因子。研究表明，IGF不仅可以刺激关节软骨细胞的增殖，还可以刺激软骨细胞的分化和合成基质。IGF是软骨基质合成的主要刺激因子。体外实验表明，IGF-1可以增加软骨组织的胶原和蛋白多糖的合成，同时抑制软骨基质的降解。有数据显示，IGF刺激软骨细胞基质合成的能力，要强于其刺激软骨组织有丝分裂的能力。成熟的关节软骨是无血管、无淋巴的组织，因此，关节软骨细胞同血循环中存在的细胞信号分子绝缘，必须通过关节滑液来接受这些信号。有研究表明，这种作用归功于滑液中存在的IGF-1，从而强调了IGF-1对软骨细胞的调节作用。IGF的重要性还在于其在骨关节炎中的作用，研究表明，骨关节炎病人的关节滑液中IGF-1显著增高，而在血循环中的水平却保持不变。提示IGF-1是局部软骨细胞对骨关节炎时基质降解增加所作出的反应。

转化生长因子-β（TGF-β）：TGF-β的研究目前仍然存在一些困惑。有研究表明，TGF-β刺激蛋白多糖、胶原合成及抑制基质降解，同时抑制细胞的增殖。另一些研究则显示，TGF-β可以抑制软骨细胞的分化，刺激而不是抑制软骨细胞的增殖。这些表面上相互矛盾的作用，可能是由于其靶细胞处于不同的状态。许多研究表明，TGF-β的促进细胞增殖的作用，依赖于TGF-β同其他生长因子之间的相互作用。兔关节细胞培养研究显示，当培养基中加入10%胎牛血清时，TGF-β可以促进软骨细胞增殖，而当培养基中加入2%的胎牛血清时，TGF-β则抑制软骨细胞的增殖。

碱性成纤维生长因子（bFGF）：bFGF被认为是软骨细胞最有力的促有丝分裂因子，它还可以刺激软骨细胞合成胶原和蛋白多糖。研究显示，bFGF是关节软骨细胞行使合成和分解代谢功能的双重调节因子，其结果取决于bFGF的剂量和软骨细胞的成熟程度。低浓度（3ng/ml）的bFGF增加葡萄糖胺聚糖的合成，抑制bFGF的分解，而高浓度(30～300ng/ml)的bFGF则抑制合成，促进分解。大多数文献支持在体内的合成代谢作用多于分解代谢作用。

骨形态形成蛋白（BMP）：BMP是TGF-β家族中的一员，是软骨组织修复中的必要成分。BMP在胚胎肢体及关节形成方面起重要作用，BMP-2、BMP-4、BMP-7在关节发育过程中均有表达，通过BMP的功能表达，可以调节软骨发生及骨和非骨组织的发育。BMP-7不仅可以启动间充质干细胞的软骨形成，而且可以维持关节软骨中蛋白多糖浓度的稳定。同样，研究显示BMP-3和BMP-4可以抑制蛋白多糖的水解，逆转软骨细胞反分化。BMP-2和BMP-7可以维持移植物培养中的蛋白多糖合成。BMP的强力刺激蛋白多糖合成作用，还可以抵消IL-1在关节炎发病过程中的促进蛋白多糖分解及抑制蛋白多糖合成的作用。BMP的独特之处，在于可以在体内启动软骨形成。对于关节软骨的损伤，必须有间充质干细胞进入缺损区分化形成软骨，所以BMP是治疗全层软骨缺损的重要可选因子。

肝细胞生长因子（HGF）：HGF最早被发现可以刺激培养基中的鼠的肝细胞的生长，随后被克隆并发现是一种多功能的生长因子。 Myokait等和 Takebayashit等的研究表明，HGF在软骨组织的代谢中起重要作用。HGF可以刺激关节软骨细胞、半月板及肌腱细胞的有丝分裂。

血小板源性生长因子（PDGF）：研究显示，PDGF可以刺激软骨细胞的有丝分裂，但具体的作用机制尚不清楚。在骨关节炎和软骨损伤中,PDGF可能参与损伤的修复过程。据报道，在移植前预先用人重组PDGF(rhPDGF)处理静止期软骨细胞，不仅可以显著提高软骨产量，而且可以促进其保持透明软骨表型。

软骨调节素(ChM)：ChM-Ⅰ是最早被明确的软骨调节素，可以刺激软骨细胞的增殖及蛋白多糖的合成，在FGF-2存在的情况下，两者协同刺激细胞DNA的合成。纯化的ChM-Ⅱ可以刺激软骨细胞的DNA合成和蛋白多糖合成，并且呈剂量依赖性。ChM-Ⅱ也与FGF-2协同刺激软骨细胞DNA的合成。此外，ChM-Ⅱ还可以刺激破骨细胞的分化。研究显示，ChM-Ⅰ和ChM-Ⅱ均可以刺激鼠成骨细胞的增殖。因此，软骨源性因子ChM-Ⅰ和ChM-Ⅱ既是软骨调节素,又是骨生成素，可能在软骨内成骨过程中起耦联因子的作用。

软骨基质代谢中的生长因子：多种生长因子和细胞因子在软骨基质的代谢中起作用。包括IL-1、TNF-α、IGF-1和TGF-β。IL-1α和 IL-1β以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）对关节软骨细胞具有相似的作用，均能刺激细胞产生前列腺素样物质，及增加基质金属蛋白的表达，从而促进基质降解，它们也同时抑制蛋白多糖的合成。具有促进软骨基质合成能力的因子包括IGF-1和TGF-β，可以促进基质蛋白的合成的抑制基质的降解，据报道也可以刺激蛋白多糖的合成和抑制基质降解，但其刺激程度与软骨组织的来源及年龄有关。

参考文献

1 Bentley G.Grafts and implants for cartilage repair and replacement.Crit Rev Biocompatibility，2002，5:245：67.

2 Homminga GN,Bulstra SK,Bouwmeester PM,Linden AJVD.Perichondrial grafting for cartilage lesions of the knee. J Bone Joint Surg，2000，72B:1003-7.