多沙普仑对家兔EEG、呼吸和心血管功能的影响

摘要：目的：观察不同剂量多沙普仑对兔脑电图（EEG）、呼吸与心血管功能的影响，建立较为稳定的病理性EEG、呼吸运动和体循环动脉血压异常的家兔模型，探讨体内神经-呼吸-心血管功能性网络存在的可能性及其机制，同时为临床用药提供一定的实验依据。方法：采用呼吸兴奋剂多沙普伦（Doxapram）累积注射到家兔耳缘静脉中，四通道同步记录注射药物前后家兔EEG、呼吸、体循环动脉血压和心率变化。结果：用药后同步出现以下三种现象： ① EEG出现明显的癫痫样电活动； ②呼吸运动异常，主要表现为呼吸运动频率加快、幅度加深，出现具有一定频率特征的叹气样呼吸（sigh）。③动脉血压下降（artery pressure fall， APF），可伴有心动过缓。结论：多沙普伦可诱导家兔同步出现EEG癫痫样电活动、呼吸运动异常和APF，说明体内可能存在神经-呼吸-心血管功能性网络。

关键词：多沙普伦；家兔；癫痫样电活动；叹气样呼吸；动脉血压

【中图分类号】R719.8【文献标识码】B【文章编号】1672-3783（2012）11-0019-02

临床上多数患者常常表现出EEG、呼吸运动和心血管功能同步异常。例如：癫痫 [1]、睡眠呼吸暂停综合症 [2]、高血压或者心力衰竭等。研究证实：癫痫活动可通过植物性神经系统影响心血管中枢和呼吸中枢从而引起心律失常、心肌局部缺血和阻塞性呼吸暂停 [3]。同步出现的EEG癫痫样电活动、呼吸运动和动脉血压异常反映了体内可能存在神经、呼吸和心血管功能性网络，但是其发生机制和功能异常特征不是十分清楚，因此，建立一个家兔病理性EEG、呼吸运动、体循环动脉血压异常的模型很有必要，用于探讨其异常功能特征和可能的机制，并为临床用药提供一定的动物实验依据。

1材料和方法

1.1研究对象：家兔12只，雄性，体重2.0kg～2.5kg。

1.2研究方法：采用20%氨基甲酸乙酯（5ml/kg）耳缘静脉注射麻醉，仰卧位固定，分离气管，行气管插管术。分离左侧颈总动脉，行动脉插管术，连接压力换能器，记录体循环动脉血压。电极针植入家兔双侧大脑皮层下，左右对称，记录EEG。膈肌下穿线连接张力传感器，描记呼吸运动曲线。标准II导联监测动物ECG。采用生物信号采集系统四通道同步记录家兔正常EEG、呼吸运动、体循环动脉血压和ECG约20～30min后，从耳缘静脉累积注射25、50、100、200（mg/Kg）的多沙普伦，药物注射间隔时间约为1h。连续观察注射药物前后的EEG、呼吸运动、动脉血压和ECG的变化特征。整个实验过程中，从家兔耳缘静脉缓慢滴入5%葡萄糖生理盐水，以补充动物体能并保持静脉给药通道畅通。

1.3实验数据分析：经生物信号采集和处理系统（BL-420，成都泰盟科技公司，中国）获得注射药物前后的实验数据，采用BL-420分析软件包、EXCEL、SPSS等工具对实验数据进行整理与分析。主要分析指标包括：EEG异常电活动、呼吸运动频率和幅度的变化及sigh的发生频率、持续时间和振幅；收缩压、舒张压变化。

1.4统计学方法：采用注射药物前后自身对照或不同剂量各组间对照的方式对获得的数据进行统计学处理。应用SPSS10.0统计软件对所得数据进行X2检验及相关性分析。检验标准P=0.05，P

2结果

2.1EEG癫痫样电活动：注射Doxapram可诱导家兔出现EEG 癫痫样电活动，具体观察到以下几种癫痫波形：①周期性出现的棘波，波幅常较低；②连续发放的尖波；③ 高度节律失调和发作性高频电振荡（ripple）。Ripple的出现可在给药后即刻发生，且呈现一定的规律性，常间隔约5秒左右发作一次，持续时间可延长至给药后30分钟左右。尖波连续发放可发生在给药即刻也可发生在两次给药中间。以上各种癫痫波的发生频率均随给药剂量增大而增加。

2.2非规则呼吸运动的特征：耳缘静脉累积注射Doxapram可以诱导家兔出现非规则呼吸运动，一是表现为给药后即刻出现呼吸运动幅度加深、频率加快现象，并随剂量增加呼吸运动加深加快更加明显。二是表现为病理性sigh（n=2284spikes）和sigh后伴有或者不伴有呼吸暂停，即在正常呼吸运动的基础上突然出现单个深大呼吸，随后有短暂的呼吸暂停发生。

如表1所示，随着Doxapram用量地增加，sigh的平均发生频率明显升高。剂量达到200mg/kg时，呈现出喘式呼吸。由此可见：Doxapram诱导出现的非规则呼吸运动形式主要表现有sigh、呼吸暂停、喘式呼吸和呼吸运动基线上移，这些现象可以单独或者重叠出现。这些病理性呼吸形式提示了累积注射Doxapram具有明显的呼吸毒性作用。

2.3动脉血压下降和心动过缓：耳缘静脉蓄积注射Doxapram可诱导家兔体循环动脉血压持续下降约200s后逐渐恢复，部分动物APF期间可以伴有心动过缓。表2显示了总体样本注射Doxapram前后收缩压、舒张压（表2）。

表2结果显示：用药后收缩压和舒张压均下降，舒张压下降程度更加明显；脉压增大。部分动物动脉血压APF期间一级波搏动频率减小，显现出心动过缓现象。

3讨论

3.1癫痫-非规则呼吸运动-心血管活动异常：癫痫可以分为发作期和发作间期。即使是发作间期，癫痫患者也可以出现植物性神经功能紊乱和呼吸功能障碍[4]。无论是睡眠状态或者清醒状态，患者也都可以出现癫痫发作，甚至引起猝死。分析癫痫源性猝死原因时发现，多数患者伴有发作样心脏疾患，如：心率加快或者心脏停搏等[5]。除了心血管系统功能障碍以外，癫痫发作时还常常伴随呼吸运动异常[6]，当出现阻塞性睡眠呼吸暂停时还可能导致癫痫的发生[7]。

癫痫是一种中枢神经系统网络功能的异候群，而控制节律性呼吸运动和心血管活动的基本中枢则位于延髓，这些局部神经网络结构和功能正常维持着机体心血管-呼吸功能的稳态[8]。异常的癫痫样电活动在中枢神经系统内的发生、发展和扩布时，如果累及到延髓的呼吸和心血管调节中枢，使之发生异常的功能活动。说明：癫痫与呼吸运动、心血管活动的密切关系，很可能是由于体内存在有神经-呼吸-心血管功能网络的结果。

3.2神经-呼吸-心血管网络发生的可能机制：大脑皮层的电活动与呼吸运动的周期性变化有关[9]。但是基本的节律性呼吸中枢则位于延髓。延髓中的相关神经核团可能产生正常呼吸和深大的叹气样呼吸。而非规则呼吸运动如sigh和gasping 也可能与平静呼吸共享相同的局部神经网络的调节和控制[10]。研究表明：gasping 的形成可能与依赖于持续性的Na+电流的形成有关，而正常呼吸节律的产生则不需要依赖这种Na+电流的存在[11]。sigh可以由正常呼吸触发，也可以由其它的非规则呼吸运动触发。不同于gasping的是，sigh 产生的离子机制可能涉及Ca2+通道的功能活动[12]。非规则呼吸运动往往与心血管功能异常的发生有关。可见，心血管-呼吸功能异常往往是可以同时发生和存在的。鉴于基本的心血管调节中枢和节律性呼吸的基本中枢均位于延髓，局部神经网络之间结构和功能上的相互影响是可以同时改变心血管和呼吸功能的。

本工作证实：体内中枢神经、呼吸和心血管功能性网络存在是可能的，建立了稳定的神经-呼吸-心血管功能病理生理性模型，为研究神经系统、呼吸系统和心血管系统疾病的发病机制和临床用药提供了一定的动物实验基础。

参考文献

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