肝功能不全患者合理用药方案

肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。

肝功能不全时的药动学

一般来说，不同程度的肝功能损害时，药动学均有不同程度的改变。主要的改变是药物的吸收、体内分布及代谢清除。

对药物吸收的影响　肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，影响高摄取药即流速限定药物的摄取比率，药物不能有效地经过肝脏的首关作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，同时，药物的不良反应发生率也可能升高。

对药物在体内分布的影响 药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。药物的血浆蛋白结合率主要与血浆蛋白浓度减少程度密切相关，血浆中与药物结合的蛋白质主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α－糖蛋白。酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。

肝脏疾病患者血中胆汁酸、胆红素的含量升高时，药物竞争性与蛋白质结合，结果使药物的蛋白结合率下降，血浆中游离型的药物浓度升高。

对药物代谢的影响 肝脏是药物代谢最重要的器官。在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。对于某些肝脏高摄取的药物，如阿司匹林、普萘洛尔等，在肝脏摄取后由于生物转化速率降低，口服药物后大量原型药通过肝脏进入血液循环，血药浓度上升，生物利用度增强。另一方面，某些需要在体内代谢后才具有药理活性的前体药，如可待因、依那普利、环磷酰胺等则由于肝脏的生物转化功能减弱，这些药物活性代谢产物的生成减少，使其药理效应也降低。

因此，对于肝功能损害的患者，在临床用药时应根据肝功能损害的程度以及药动学的特点，调整药物的剂量。一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不调整剂量或将药物剂量下调20％：对于肝功能损害较重者，给予主要在肝脏代谢且需长期用药、安全范围较大的药物，药物剂量应下调30％，以保证临床用药的安全性。

肝功能损害时的药效学改变

慢性肝功能损害的患者由于肝功能损害而影响药物的吸收、分布、血浆蛋白结合率、药酶数量和活性以及排泄，结果导致药物作用和药理效应发生改变。也就是说，在慢性肝功能损害时，由于药代动力学发生改变，临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。