乌司他丁对严重脓毒症患者凝血功能的影响

[摘要] 目的 探讨乌司他丁对严重脓毒症患者凝血功能的影响与治疗严重脓毒症的效果。 方法 收集我院ICU 2013年5月～2015年1月收治的严重脓毒症患者92例，随机分为乌司他丁治疗组（46例）和对照组（46例）。两组患者均予液体复苏、抗感染等治疗，治疗组在对照组治疗的基础上加用乌司他丁20 0000 U，1次/8 h，共5 d，观察治疗前后两组血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、 凝血酶时间 （TT）的变化。观察两组患者ICU停留时间及28 d生存率。 结果 对照组第2天和第5天PLT和FIB均明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P0.05）；治疗组第2天与治疗前凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），第5天PT、APTT、TT缩短，PLT和FIB均增高（P

[关键词] 脓毒症；乌司他丁；凝血功能

[中图分类号] R973+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）01（a）-0149-03

脓毒症时机体的炎症反应可通过多种途径引起机体凝血功能障碍，同时多种凝血因子直接或间接参与机体炎症反应，导致器官功能障碍，因此选择应用具有拮抗炎症介质过度释放、保护血管内皮细胞及改善凝血功能的药物对脓毒症患者的治疗可能具有重要作用。研究表明，乌司他丁具有抑制单核/巨噬细胞、中性粒细胞过度释放炎性介质的作用[1]。此外乌司他丁还具有维护血管正常舒缩功能、内皮细胞完整性及抗纤溶作用[2]。本研究主要分析乌司他丁对ICU严重脓毒症患者凝血功能的影响，探讨乌司他丁治疗严重脓毒症的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性临床研究方法，选取我院ICU 2012年5月～2014年9月收治的严重脓毒症患者92例，其中男性53例，女性39例，年龄18～75岁，按随机数字表法分为乌司他丁治疗组（46例）和对照组（46例）。两组患者在入院时APACHEⅡ评分、性别、年龄、转入时氧合指数等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。92例患者原发疾病诊断包括重症肺炎33例，慢阻塞性肺疾病伴肺部感染20例，急性胰腺炎15例，尿系感染6例，腹腔感染18例数，皮肤软组织感染6例。本研究符合本单位伦理委员会制定的各项伦理学标准，相关治疗前按规定签署知情同意书。

1.2 纳入标准

符合2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南[3]的诊断标准。本研究入组患者除外以下情况：①原发性血液系统疾病、原发肝脏疾病患者；②有颅内出血或消化道出血患者；③急性期创伤患者；④正在使用抗凝剂者；⑥各类肿瘤患者。

1.3 治疗方法

两组患者均按照2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南予以治疗，同时治疗组加用乌司他丁注射液（广东普生化医药股份有限公司，国药准字40919H913）20 0000 U脉推注，1次/8 h，监测动脉血气、电解质、肝功能、肾功能，治疗前及治疗后第2天、第5天分别检测PLT、PT、APTT、FIB、TT等。检测方法：采取血标本 1.8 ml加入含有 0.2 ml抗凝剂（枸橼酸钠）的真空试管，使用法国STAGO/STAR全自动血凝仪检测PT、APTT、TT和FIB；采取血标本2 ml加入含有EDTA-K2抗凝管中混匀，使用日本光电MEK-7222K全血细胞分析仪1 h内进行血小板计数。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P

2 结果

2.1 两组凝血功能指标的比较

两组患者治疗前PLT、PT、APTT、TT、FIB等凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组第2天和第5天PLT和FIB均明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P0.05）；治疗组第2天与治疗前相比较凝血功能指标的比较，差异无统计学意义（P>0.05），第5天PT、APTT、TT缩短，PLT和FIB均增高，差异有统计学意义（P

2.2 两组患者住ICU时间、生存率的比较

治疗组患者ICU住院时间少于对照组，差异有统计学意义（P

3 讨论

严重脓毒症是ICU患者多器官功能障碍的常见病因之一，感染在脓毒症的发展过程中有着重要作用。单核/巨噬细胞在病源微生物产生的内毒素作用下释放肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）等关键因子并产生瀑布效应，结果导致大量炎症介质过度释放，引起全身炎症反应。脓毒症具有特征性的病理生理过程包括失控的全身炎症反应、凝血系统激活和微血管功能障碍，它们相互影响，相互促进，从而导致脓毒症的失控性进展，引起广泛组织细胞损伤，诱发多器官功能障碍综合征[4]。凝血功能异常是脓毒症、多器官功能障碍综合征发病的重要机制，在疾病的发展过程中起着重要作用，脓毒症时机体释放大量炎症介质，抑制纤溶系统和生理性抗凝系统，相反凝血系统被激活，此时血液处于一种高凝状态，微血管内形成微血栓，从而导致微循环障碍，进一步发展可导致严重脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征[5]。脓毒症患者常合并有严重的凝血功能障碍，其导致的器官功能障碍实际上就是弥散性血管内凝血（DIC）的表现[6]。国内有研究报道，脓毒症患者两周内凝血异常的发生率在38.7%～45.9%[7]。国外研究表明，凝血功能的改变和炎症反应与脓毒症的病情严重度和病死率有密切关系[8]，因此，及时减轻过度的炎症反应，积极纠正凝血功能紊乱，避免DIC发生是脓毒症治疗中重要的一个环节。

乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，属蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用[9-10]，另外乌司他丁具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子（MDF）的产生以及清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用[11]。脓毒症时炎症反应可释放含有丝氨酸蛋白酶成分的多种酶，如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、髓过氧化物酶、水解蛋白酶等，直接造成细胞和组织损伤的多种毒性蛋白酶，乌司他丁通过与丝氨酸蛋白酶结合而拮抗这些毒性蛋白酶，从而实现对细胞和组织的保护[12-13]。国内研究发现，乌司他丁可以通过降低炎症介质表达，调节细胞免疫功能达到减轻促炎反应的目标，最终中断炎症反应的恶性循环，改善患者预后[14]。本研究发现，对照组第2天和第5天PLT和FIB均明显下降，治疗组因为有乌司他丁的治疗，第2天凝血功能指标的变化差异无统计学意义，第5天PT、APTT 、TT均缩短，PLT增高；治疗组与对照组同期比较，治疗组PLT和FIB均有增高，PT、APTT、TT均缩短。以上提示，乌司他丁治疗后凝血功能明显改善，与其抑制炎症介质释放、减轻炎症反应、保护内皮细胞及血小板功能、纠正凝血功能紊乱有密切关系[15]。研究发现，乌司他丁可以改善脓毒症患者的预后，提高生存率[16]。本研究治疗组患者ICU住院时间明显少于对组，并且生存率也提高。

综上所述，凝血功能异常在脓毒症的发生、发展过程中起到重要作用，脓毒症患者常合并各种形式的凝血功能异常。乌司他丁可明显改善重症脓毒症患者的凝血功能，降低死亡率，改善患者预后，改善病情的机制可能与其抗炎作用有关。但本研究也存在不足之处，如样本量偏少，单中心研究可能存在偏差，未对乌司他丁不同剂量治疗效果进行评价，有待进一步研究。

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（收稿日期：2015-05-06 本文编辑：顾雪菲）