肾病中肾素血管紧张素的双重阻断作用

研究表明：在糖尿病和非糖尿病肾病患者中，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）阻断肾素－血管紧张素系统（RAS），可以减少蛋白尿并且延缓肾病进展，其有益作用与血压控制无关。但只有部分患者表现出显著的临床受益。不良反应可能是由于使用ACEI致RAS系统不完全阻断。在寻找RAS阻断剂的新替代品以提高的抗尿蛋白和肾脏保护作用的过程中，ACEI和ARB的联合应用可能证明其有效。许多研究显示，单独应用ACEI或ARB双重阻断RAS系统有更加明显的抗蛋白尿作用。

通过目前已知的研究可以分析得出：①蛋白尿和肾脏保护作用的关系是可逆的线性关系。最明显的抗尿蛋白反应是在开始治疗后不久观察到的，通常小于6个月，并且以允许额外的治疗来界定为无效。②肾脏保护作用对所有病人而言并不普遍存在。在一些研究中，尽管并非全部，肾脏保护作用显示与DD基因型相关。尽管如此，其降低尿蛋白作用已普遍接受。③ACEI与ARB的抗尿蛋白与肾脏保护作用是肯定的。但是，对肾脏保护作用的最佳剂量与控制血压的最佳剂量有所不同，在当前很难界定。

1 ACEI与ARB的联合治疗

并不是所有使用ACEI或ARB治疗的病人都有明显的抗尿蛋白作用。对ACE抑制反应不足可能解释为不完全阻断：至少有40 ％的AngII 是通过其它非ACE途径实现，如类糜蛋白酶。这种不完全阻断可以解释我们所观察到的血浆AngII在慢性ACEI治疗后恢复到正常水平，这种现象被称为ACE逃逸。

理论上，使用ARB治疗可能导致由AT1介导的AngII的全面阻断所带来的不利作用。直到最近，AT1被认为负责AngII的大部分的作用：醛固酮分泌，血管收缩，肾钠重吸收。此外，AT1对AngII的病理生理影响发挥着关键的作用 比如，促纤维化作用和生长行为。这个受体显然是成人肾脏中的优势亚型，并且局限在肾小球与肾小管。相反，在肾脏病理，特别是在成年期，AT2没有或只有轻微的作用。然而，最近的几项研究表明，成人肾脏组织中存在的AT2，对肾脏疾病有某种程度的影响：趋化因子 RANTES与骨桥蛋白基质的关系，激肽系统对血管细胞的调节作用，一氧化氮的释放以及前列腺素E2的产生。Esteban等人的研究清楚的表明，较之AT2拮抗剂，只有AT1加AT2拮抗剂联合应用才能阻断肾单核细胞浸润，激活NF - κB，上调相关的促炎基因，从而完全阻断炎症进程。

最后，刺激激肽原酶以及细胞内缓激肽产生的药物（AT1）与抑制缓激肽降解的药物（ACEI）相结合，为缓激肽-一氧化氮-环磷酸鸟苷途径的显著增强提供了理论依据，并由此产生血管舒张功能增强，促尿钠排泄，细胞保护作用以及减缓肾小球硬化。

因此，联合应用ACEI与ARB治疗可以协同阻断RAS系统，这是任何单一药物所无法实现的。对低钠的健康志愿者和肾功能正常的糖尿病患者的初步研究显示，较之依那普利剂量倍增组，联合应用依那普利和氯沙坦可以显著降低血压，并且明显增加血浆肾素活性。两项大型，开放式临床试验表明，较之其它类别的药物，比如β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，甚或利尿剂，当接受ACEI治疗的病人额外给予AT1阻滞剂时，相同的血压水平得以降低。

对于有蛋白尿的非糖尿病慢性肾病患者，已有许多研究表明，与单纯使用ACEI或A RB类药物相比较，联合应用这两类药物，在减少蛋白尿方面收到较好的疗效。在已发表的第一个报告中显示，八名患有IgA肾病和大量蛋白尿的患者（血压正常）中，在应用ACEI的基础上加用50㎎的氯沙坦，虽然没有显著的降压作用，但是相对于单独应用以上两类药物，具有显著的抗蛋白尿作用。laverman等人进行了一项非常有趣的研究，九名没有糖尿病的肾脏病患者，他们的中位数蛋白尿4.5克/d时，肌酐清除率80毫升/分钟，平均动脉压 102毫米汞柱。在最初治疗的六周内，抗蛋白尿药物, 氯沙坦和赖诺普利会被确定最佳剂量,在它们被使用前,都会有一个基准用药期,之后,每个病人的最佳用药量会根据其个体差异而确定用量.氯沙坦的最佳剂量是100毫克,即使增加50毫克,疗效不变,但其滴度会高达150毫克。即使降低75%,即40mg剂量，蛋白尿也会进一步下降。在同一平均动脉压水平,联合疗法相对于单一疗法在减少蛋白尿方面,仅使用低于最佳剂量的氯沙坦和赖诺普利就可达标,更加有效。在这项体积较小的研究中，强调的关键问题要产生更大抗蛋白尿疗效，即使用最大剂量的ACEI和ARB类药物，也不会达到双重阻滞RAS系统的效果。

CALM研究是一项前瞻性，随机，双盲试验，在199名微量白蛋白尿，高血压和2型糖尿病的患者，分别给与与4周的安慰剂和12周的单与坎地沙坦（16 mg每天一次）或赖诺普利（20毫克，每天一次），随后是12 周的单一或联合治疗（16－20毫克，每天一次）。在治疗24周后，比较平均舒张压减少值，在联合治疗组均显着大于与坎地沙坦组或赖诺普利组。此外，在减少尿白蛋白/肌酐比率方面，联合治疗组均大于与坎地沙坦组和赖诺普利组。雅各布森等人施行了一项在在21名1型糖尿病患者（蛋白尿1克/天）的随机，双盲，交叉试验。病人在接受ACEI的基础上，再接受伊贝沙坦300毫克每日一次或安慰剂。此外，ARB的附加作用有，使蛋白尿平均减少了37％，并使24小时血压的收缩压减少了8毫米汞柱、舒张压减少了5毫米汞柱。

2 结论

与单纯使用ACEI或ARB药物比较，即使它们给出了剂量，联合治疗仍然具有更好的双重阻滞RAS系统、抗蛋白尿效果。对于蛋白尿肾病患者，不论是否有糖尿病，联合治疗均能显著减少基线蛋白尿。以上作用是具有个体差异性，因为在有些患者并没有效果，而且还具有剂量依赖性，对基线蛋白尿的严重性也无依赖性。在大部分的研究报告中，这个效应并不依赖于对血压的降低。迄今为止，综合治疗更大的抗蛋白尿效应与更好的降低收缩压有关。直至目前为止，对于双重阻滞RAS系统可缓解最常见的终末期肾病如2型糖尿病肾病的进展的研究并没有获得任何证据。