三阴性乳腺癌的临床特征及治疗现状

【摘要】 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤， 病理亚型不同的乳腺癌的生物学行为不同。人表皮生长因子受体-2（HER-2）、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均阴性的乳腺癌是三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer， TNBC）， 其具有特殊的生物学行为和临床病理学特征。该型乳腺癌组织学分级高， 侵袭性强， 多为浸润性导管癌， 预后较其它亚型的乳腺癌差。虽然三阴性乳腺癌对放化疗敏感， 但其复发转移率仍较高， 因为缺乏相应的靶向治疗， 因此近些年来， 三阴性乳腺癌越来越多的得到国际肿瘤学界的关注， 本文将近几年来有关三阴乳腺癌的治疗方法和研究进展予以综述。

【关键词】 三阴乳腺癌；放化疗；靶向治疗

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤， 生物学行为不同的乳腺癌其病理亚型不同。根据不同的免疫组化特征将乳腺癌分为：①ER、PR激素受体均阳性的乳腺癌；②ER、PR受体阴性， HER-2受体阳性的乳腺癌；③ER、PR、HER-2受体均阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）的ER、PR、HER-2受体均阴性。每年乳腺癌新增病例全世界有大约一百万， 其中TNBC患者超过170000[1]， 发病率占全部乳腺癌患者的10%～17%。TNBC有特殊的生物学行为， 其侵袭性强、局部复发和远处转移率高、预后差。并且TNBC对内分泌治疗及HER-2过表达的乳腺癌的靶向治疗不敏感， 因此TNBC受到越来越多研究者的重视， 成为乳腺癌研究的热点。现就TNBC的研究进展及治疗现状综述如下。

1 TNBC的特点

1. 1 临床特征及病理特点 基于大规模人群样本的研究和结合中山大学肿瘤防治中心罗湘等[2]对1002例乳腺癌患者（TNBC患者128例）的回顾性研究发现， TNBC的高发人群为36～50岁的未绝经者， 更常见于以下女性：高体质指数、初潮、足月怀孕年龄早、哺乳期短、未绝经者。国外研究资料显示， 非洲裔美国妇女高发TNBC， 患者多为绝经前妇女， 最近1份报告显示39%的非洲裔美国妇女乳腺癌患者是TNBC， 而非非洲裔美国妇女乳腺癌患者中仅15%是TNBC[3]。

本科随访了1420例乳腺癌患者， 发现TNBC患者的平均发病年龄为50.3岁， 病灶主要位于外上象限， 发病时肿瘤偏大， 高组织学分级（3级）比例较高占62%， 腋窝淋巴结转移率相对较高， 主要病理类型为浸润性导管癌。非TNBC患者， 随着原发肿瘤的增大腋窝淋巴结的转移率也相应增高；而TNBC患者， 其腋窝淋巴结转移率的高低与患者原发肿瘤的大小无关。而且多数研究显示， TNBC患者的软组织和内脏转移发生率较高， 骨转移发生率相对较低， DFS时间短。

1. 2 基因表达 一些研究发现， TNBC患者的血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平明显高于其他类型的乳腺癌， 大约30%的TNBC患者C-kit表达阳性， 约一半以上的TNBC患者EGFR表达阳性， 25%TNBC的患者伴EGFR的基因扩增。PTEN阳性患者对辅助治疗更敏感， 生存率更高[4]， 因为PTEN具有调节细胞周期、抑制肿瘤细胞转移、促进肿瘤细胞凋亡等多种生物学功能， 而且TNBC患者PTEN表达阳性者约占80%。TNBC患者的p53蛋白高表达， 突变率大于80%。p53蛋白是一种细胞周期调节蛋白， 它能够抑制细胞增殖、监视细胞DNA损伤、诱导细胞分化和凋亡， 如果其基因突变、功能丧失， 将导致肿瘤的发生。

另外， αβ-晶体蛋白可持续激活MAPK-ERK通路， 增加细胞的浸润和迁移， 参与了乳腺上皮细胞的癌变过程。αβ-晶体蛋白过表达提示预后不良、生存期短， 是乳腺癌一个独立的预后因素。最近一些研究发现， αβ-晶体蛋白在TNBC患者广泛表达。BRCA1基因的主要作用是修复DNA双链的损伤， 存在BRCA1突变者占全部乳腺癌患者的2%， 而接近10%的TNBC患者存在BRCA1的突变。

2 TNBC的预后

TNBC是一种高危乳腺癌， 具有独特的临床特征和生物学行为， 总体预后差。研究表明TNBC较其他类型乳腺癌的化疗敏感性高， 尽管如此其复发转移率仍高于其他类型的乳腺癌， 预后差， 这可能与其独特的生物学行为相关。TNBC最有效的预后因子是：原发肿瘤的大小、淋巴结的转移情况和雄激素受体的表达状况， 并可据此进行预后风险评估， 指导临床治疗。Dent等报道对乳腺癌患者随访5年发现：TNBC患者与非三阴性乳腺癌相比有更高的远处转移率， 而且在开始的2年内TNBC患者的远处转移率逐渐上升， 2～3年内达高峰， 以后迅速下降， 5年时远处转移率较低， 8年后未发现远处转移。而整个随访过程中非三阴性乳腺癌的远处转移风险一直存在。多项研究表明， TNBC有其独特的转移性。Rebecca Dent等[5]对中位随访9年的1608名乳腺癌患者（180例为TNBC）的回顾性研究发现， TNBC患者在确诊后的5年内其内脏转移率较高， 预后相对较差， 5年后复发转移率下降。另外， TNBC与非三阴性乳腺癌相比， TNBC患者同时出现2个部位以上转移灶的几率较高；而两者的局部复发率无显著差异， 但TNBC患者多在术后2年内复发。

3 TNBC的治疗

3. 1 化疗 TNBC患者ER/PR/HER-2的表达均为阴性， 对内分泌治疗和trastuzumab治疗无效， 因此化疗成为其主要的治疗手段。因为TNBC有较高的增殖率， 侵袭性强， 因此其对化疗具有较高的敏感性。实验表明， TNBC比其他亚型的乳腺癌化疗敏感性更强， 病理完全缓解率（pCR）更高[6]， 尽管如此TNBC患者预后仍很差。在新辅助化疗中， 未获得pCR的患者比获得pCR的患者， 预后明显差， 事实证明化疗后能否达到pCR是TNBC患者能否长期生存的一个重要影响因素。Liedtke等[7]对1985～2004年间在M.D.Anderson中心进行新辅助化疗的1118例（255例为TNBC）乳腺癌患者的回顾性研究发现， 与非三阴乳腺癌患者相比， 辅助化疗后， TNBC患者的pCR率较高（22%vs11%）， 其中应用紫杉醇序贯阿霉素为基础的化疗方案者获得了最高的pCR率；但是化疗后未获得pCR的患者预后差， 总体生存率低。统计结果发现， 未获得pCR的患者5年内肿瘤复发率高达40%～50%。而且TNBC患者如果能够达到pCR， 其无病生存率较高， 不能达到pCR者， 其无病生存率明显低于非TNBC患者。

3. 2 放疗 BRCA1基因突变， 功能缺失可导致细胞的S期检测点及G2-M期的转变异常， 所以导致细胞对放射线敏感， 而90%的BRCA1基因突变、功能缺失的乳腺癌患者为TNBC。Haffty等对442例接受了肿块切除的保乳手术的乳腺癌（100例TNBC）患者进行了分析， 中位随访7年， 死亡62例， 乳腺局部复发50例， 淋巴结转移10例， 远处器官转移68例。不同病理类型乳腺癌患者相比， TNBC患者的总生存率、无远处转移生存率、无淋巴结转移生存率均较差。但TNBC患者的局部复发率与其他类型乳腺癌患者无差别。因此认为， TNBC患者接受保乳手术和放疗后与其他类型的乳腺癌患者相比其局部复发率并没有明显提高， 表明放射治疗对TNBC患者的局部控制有一定的疗效。

3. 3 靶向治疗 目前肿瘤的主要治疗手段仍是传统的肿瘤治疗模式（ 手术和放化疗）。经过研究肿瘤细胞生长、增殖、和凋亡的分子机制， 使靶向治疗成为继手术和放化疗后的又一重要治疗手段。靶向治疗作用于特定基因或基因的表达产物， 这些基因或基因的表达产物可在肿瘤细胞表达， 而正常细胞不表达或很少表达， 因此能最大限度地杀伤肿瘤细胞， 同时最大程度保护正常细胞。三阴性乳腺癌ER， PR 和HER-2均为阴性， 传统的内分泌治疗和抗HER-2药物对TNBC无效， 但TNBC具有独特的分子遗传学特征， 如EGFR， Src络氨酸激酶等基因突变或过表达。目前认为TNBC可能的靶点主要有： ①DNA损伤修复阻断剂， 如ADP-核糖聚合酶1（PARPI）阻断剂；②细胞表面受体， 如EGFR、c-Kit；③Src激酶抑制剂等。

3. 3. 1 DNA损伤修复阻断剂 多（ADP核糖）聚合酶（PARPs）是细胞内DNA损伤修复的重要组成部分。ADP-核糖聚合酶1（PARP1）是PARP家族的重要成员之一， 在DNA单链断裂的切除修复途径中起到十分重要的作用[8]。如果PARP基因缺失， 功能丧失， DNA单链损伤将转变为不可修复的双链损伤， 从而引起细胞的凋亡。目前， 有不少PARP抑制剂：如AZD2281H、BSI-201、olaparib（AZD2281）和veliparib（ABT-888）正在进行临床研究， 一二期临床实验获得不错的治疗效果[9]。2009年ASCO报道了1项应用olaparib治疗BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验， 患者分高、低两个剂量组， 高剂量组口服给药400 mg/次， 2次/d， 低剂量组100 mg/次， 2次/ d。有效率：高剂量组41%， 低剂量组22%；患者耐受性较好， 毒性反应低。

3. 3. 2 细胞表面受体 EGFR在TNBC中的表达率超过60%， 近年来EGFR抑制剂成为肿瘤治疗的热点。EGFR抑制剂主要有两类： 一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）， 主要有：吉非替尼、埃罗替尼、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033， 其作用于受体胞内区；另一类是西妥昔单抗、ABX-EGF及EMD7200等， 是作用于受体胞外区的单克隆抗体。而在临床实验中， 西妥昔单抗， 以及EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼， 其疗效尚不确定， 仅有少数的研究证明是有效的[10]。因此目前广泛开展的实验研究是EGFR抑制剂联合化疗。EGFR酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼和埃罗替尼， 在一项多中心的Ⅱ期临床试验中， 应用吉非替尼250 mg/d联合每3周1次的多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌患者直到肿瘤进展， 结果中位临床获益时间10.9个月， 总客观有效率39.4%， 提示应用吉非替尼联合多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌患者比单用多西紫杉醇有更高的临床获益率。

3. 3. 3 Src kinase Src家族包括原癌基因src、yes、lyn、fyn、lck、blk、fgr、bcd和yrk编码蛋白， 它们都有酪氨酸蛋白激酶TPK活性， 共同参与细胞转化的信号转导过程。Src在乳腺癌细胞中过量表达， 参与肿瘤的侵袭和转移。达沙替尼可以抑制5种酪氨酸激酶src家族激酶， 是目前研究较多的口服小分子多靶点Src抑制剂。目前， 达沙替尼治疗TNBC的临床试验正在进行中。Finn RS等[11]单独应用达沙替尼治疗TNBC的二期临床实验显示其有效率达到9.3%。

3. 3. 4 其它靶向治疗 CSPG4单克隆抗体通过多种机制实现其抗肿瘤活性， 其可以通过抑制TNBC患者肿瘤信号的传导， 从而影响肿瘤的生长， 侵袭和转移。Wang等[12]的研究也显示CSPG4蛋白可以是TNBC的治疗靶点。另外， Caldas-Lopes E等[13]的研究显示应用热休克蛋白90抑制剂PU-H71治疗TNBC的体内外实验均有良好的疗效。有研究者采用降糖药物二甲双胍进行体内和离体实验发现其可以抑制TNBC的细胞增殖， 诱导细胞周期停滞和细胞凋亡[14]。

4 小结与展望

由于三阴乳腺癌多见于年轻患者， 分级高， 侵袭性强， 远处转移发生率高， 因此， 学术界越来越关注这组特殊人群。虽然目前仍没有针对性的治疗方案， 又无适合的内分泌治疗， 但以蒽环类和紫杉醇类药物为基础的化疗方案仍有一定的疗效。目前针对TNBC的靶向研究越来越被重视， 更多分子靶向药物的临床试验正在进行中， 分子靶向治疗将是TNBC未来的研究重点。

参考文献

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