药源性糖尿病诊疗策略

药源性糖尿病是指药物或化学物质引起胰岛β细胞分泌胰岛素功能异常,导致胰岛素分泌绝对、相对不足或靶细胞对胰岛素的敏感性降低,引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱,进而出现血中葡萄糖升高及尿糖阳性,达到糖尿病诊断标准的一种继发糖尿病。多种常用药物都可以引起糖代谢紊乱,且具有多种不同的作用机制,如主要影响胰岛素分泌的药物有某些免疫抑制药、噻嗪类利尿药、β受体阻断药、二氮嗪、门冬酞胺酶、苯妥英等,主要导致胰岛素抵抗或降低其敏感性的药物有糖皮质激素、某些抗精神病药物、口服避孕药等。

糖皮质激素类药物

影响因素 此类药物引起的糖尿病称为类固醇性糖尿病(SDM)。其影响的因素有年龄、糖尿病家族史、原发疾病的种类、肥胖,糖皮质激素的种类、剂量、疗程等。随着年龄的增长,胰岛功能进行性衰退,加用糖皮质激素很容易促使糖代谢紊乱的发生,进而诱发糖尿病。有糖尿病家族史的人群更易产生糖耐量异常和胰岛功能衰退。在使用糖皮质激素前应注意有无糖尿病病史和家族史,尤其对急性心肌梗死、脑卒中的病人,必要时先做糖耐量试验,以判定是否存在隐性糖尿病。在治疗期间,反复多次查血糖,一旦发现及时确诊。

临床上需运用糖皮质激素治疗的病种很多,其中血液病、肝病及溶血性黄疸等,均有诱发糖尿病的倾向。肝病患者通常小剂量激素即可诱发糖尿病,这可能与肝病患者肝脏内糖代谢受损有关。糖皮质激素剂量越大、疗程越长,则发病几率越高。不同类型糖皮质激素引起高血糖的程度不同,其中氢化可的松、泼尼松具有较强的致糖尿病作用。

机制 糖皮质激素是经典的胰岛素反调节激素,对胰岛素降糖效应具有拮抗作用。①促进肝脏内糖原异生。②减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。③糖皮质激素的异常升高增强了生长激素、肾上腺素、胰高糖素等其他升糖激素的作用。④糖皮质激素除了有诱导胰岛素抵抗的作用外,研究显示其对胰岛功能很可能有损害作用,大量的糖皮质激素可以抑制葡萄糖刺激后的胰岛素的释放。

治疗 一旦确诊为类固醇糖尿病,首选应根据原发病的需要,停用或减量应用糖皮质激素。通常停用或减量后高血糖可以消失,当原发病需要足够量的激素进行治疗时,应该与1、2型糖尿病一样,综合运用饮食、运动、药物等多种治疗方法有效控制血糖。当血糖不是过高、也没有禁忌证时,可以单用或联用磺脲类、双胍类、阿卡波糖、格列奈类、格列酮类口服降糖药。需要长期激素治疗者,可选用胰岛素增敏药。对于不适合口服给药及血糖高急需控制血糖者,可应用胰岛素治疗。

免疫抑制药

影响因素 近年来,实体器官移植术后新发糖尿病(PTDM)引起人们的重视,几种易导致PTDM的危险因素,包括家族性糖尿病史、皮质类固醇激素、环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)等。而不同的免疫抑制剂方案对PTDM的发病率影响是不同的。有学者发现,应用FK506组较应用CsA组的PTDM发病率更高。

近年来有报道应用新型免疫抑制药霉酚酸酯(MMF)有望降低PTDM的发生。肾移植术后患者应用不同免疫抑制剂方案后发现,以MMF组为基础的免疫抑制剂方案致PTDM的发生率明显低于硫唑嘌呤免疫方案,且以MMF为基础的方案平均激素用量明显低于硫唑嘌呤免疫方案。

机制 CsA和FK506均为钙调蛋白抑制药,都能通过抑制钙调蛋白信号影响胰岛素基因转录调节,从而减少胰岛素分泌。还可降低外周组织对胰岛素的敏感性。

最低剂量的皮质类固醇加上低剂量的FK506方案对于PTDM可能是最佳选择。

诊断与治疗移植术后6个月内密切对血糖或糖耐量试验的动态观察,并作为随访的主要指标之一,是作出早期诊断的重要措施。选择较低致PTDM的免疫抑制药物,尽量降低药物治疗浓度,减少激素的用量,缩短激素疗程。当停用激素出现急性排斥反应时,MMF与CsA或FK506联合用药可作为替代方案。FK506对糖代谢的影响大于CsA,FK506出现PTDM时可考虑改用CsA治疗。这样会缓解PTDM的发展或使其逆转,而不增加急性排斥反应的危险性。

对于移植术后>6个月发生的PTDM,可按2型糖尿病处理,以口服降糖药为主,辅以饮食控制,一般可取得较好疗效。

噻嗪类利尿药

作为抗高血压的一线用药,噻嗪类利尿药损害血糖耐受力引起人们的关注。

发病机制噻嗪类利尿药容易引起钾的大量排泄,导致机体低血钾,而缺钾可能降低胰岛素细胞ATP-K+通道功能,可直接减少胰岛素的分泌。同时低血钾患者胰岛素原转化成胰岛素能力比较低,继而导致血糖的升高。噻嗪类利尿药还可以减少周围组织的葡萄糖利用,引起血糖升高。

诊断与治疗 应当认识到高血压患者本身容易发生糖尿病,其发病的危险是非高血压患者的2～3倍。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)+噻嗪类利尿药联合降压的糖尿病发病率最小,因为ACEI直接改善β细胞功能,提高胰岛素利用率。噻嗪类与血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联用也能减少糖尿病的发病率。ACEI与ARB都能扩张肾小球出球小动脉,降低肾小球滤过率,减少钾的排泄,防止β细胞功能损害,从而达到预防糖尿病的目的。治疗原则与2型糖尿病相同,可以服用降糖药物或注射胰岛素治疗。

抗精神病药物

影响因素 在抗精神病药物上市后,人们就注意到精神病患者中糖尿病发生率较高。随着近年来新型抗精神病药物的不断推出,药物与糖尿病之间的关系也越来越受到重视。

通过对历史和现代的两个精神病群体的长时间跟踪调查发现,糖尿病和精神病之间是没有关联的,但是糖尿病和药疗方法是有关联的。提示了抗精神病药物致糖尿病的不良反应。

发病机制抗精神病药物引起的肥胖糖尿病与肥胖关系密切,肥胖使组织对胰岛素的敏感性下降,继发引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌增多。抗精神病药物会引起进食增加、镇静及由此出现运动减少从而导致肥胖,且低效价药物比高效价药物更易增加体重,而非典型药物也易增加体重,氯氮平为低效价药物和非典型药物,故增加体重最明显。

抗精神病药物导致胰岛素抵抗。抗精神病药物直接作用于胰岛素代谢和脂代谢。

由于高胰岛素血症和高血脂本身能引起组织对胰岛素敏感性下降,因而这些抗精神病药物造成的代谢异常增加了胰岛素抵抗的形成,从而引起药源性糖尿病。

年龄是药物所致糖尿病的高危因素,其次精神病患者使用抗精神病药(APS)之前就可能存在糖代谢的异常。

无论是经典还是非经典抗精神病药物,均可能诱发糖尿病。尤其以奥氮平、氯氮平报道最多,其次是喹硫平和吩噻嗪类。有报道说阿立哌唑不易诱发糖尿病, 对于有血糖升高风险的精神病患者可能是一种新的选择。

诊断与治疗美国糖尿病协会建议在应用抗精神病药物前,应对患者的血糖、血脂、血压、体重进行检测,同时对于是否存在糖尿病的高危因素进行评价。药物治疗后12周,上述指标应再次评价,以后每年检测1次。治疗原则与2型糖尿病相同,服用降糖药物或注射胰岛素。停用相关抗精神病药物可较快恢复血糖,但是不利于精神病的控制,可考虑选择换用利培酮、阿立哌唑等对血糖影响较小的药物治疗精神病。

其他药物

二氮嗪作为治疗高血压危象的急救药物,短期使用即可引起严重的高血糖,甚至发生糖尿病高渗性昏迷。二氮嗪直接抑制胰岛β细胞分泌胰岛素,还可直接刺激肝脏葡萄糖的产生,降低胰岛素敏感性。应用该药时为防止血糖上升,可用胰岛素或口服降糖药控制血糖。口服避孕药物能增加胰岛素抵抗,证实长期使用口服避孕药后组织胰岛素敏感性降低,发生胰岛素抵抗,导致血糖升高。也有研究者认为,现行使用的口服避孕药与糖尿病发病无关。

随着移植术的成熟与开展,糖皮质激素、利尿剂等的广泛应用,药源性糖尿病逐渐有增多的趋势,临床医生对于引起药源性糖尿病的药物应该有一个基本全面的了解,尤其对于有家族史、肝肾功能不全和精神病患者这类特殊人群,应注意尽量避免应用已知影响糖代谢的药物,如果必须应用,应注意监测血糖,告知患者一旦出现症状及时就诊。