复发性口腔溃疡免疫学病因的研究进展

【摘要】复发性口腔溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）是口腔粘膜病中最常见的溃疡性损伤，具有局限性、复发性、自愈性等特点。其发病机制是口腔疾病的研究重点之一。最近研究认为，RAU是一种自身免疫性疾病，涉及固有免疫、Th1/Th2失衡、CD4+CD25+Treg减少、细胞因子紊乱、粘膜抗体形成等一系列免疫紊乱。随着对RAU与免疫学、微生物元素和微循环病因关联性研究的深入，可以进一步从免疫学角度揭示该病的确切发病机制，为预防与治疗RAU提供新的思路。

【关键词】复发性口腔溃疡；免疫紊乱；固有免疫；体液免疫

【中图分类号】R78【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2014）05-0047-02

复发性阿弗他溃疡（ Recurrent Aphthous Ulcer， RAU）， 又称复发性口腔溃疡、复发性口疮（ Recurrent Oral Ulcer， ROU ） 或复发性阿弗他口炎（ Recurrent Aphthous Stomatitis， RAS） ，是一种常见的炎症性口腔粘膜病。其主要发生于唇、颊和舌缘黏膜，在角化完全的附着龈和硬腭中很少发生[1，2]。RAU的发生较为常见，病因十分复杂，但其发病原因不详，致病机制不明确，是多因素综合作用的结果，且病情严重程度、间歇期和持续时间存在明显的个体差异。目前关于ROU病因方面的研究，主要集中在免疫、遗传因素、细菌、病毒、基因、食物过敏、胃肠道疾病等。近些年来，许多学者的研究结果表明免疫功能紊乱在RAU病因中起着重要的作用，下面对其免疫学方面的病因的研究进展进行综述。

1免疫学病因的首次提出

1969年，Lehner首次发现RAU前驱期病损即有大量T淋巴细胞浸润， 其中溃疡前期是T辅助细胞（CD4，Th）占多数，溃疡期则T毒性细胞（CD8， Ts/c）为主，愈合期又回到T辅助细胞（CD4）为主，提示T淋巴细胞在RAU 的发病中起重要的作用[3]。近年来，有学者认为RAU是由于机体免疫活性细胞亚群失衡所导致的疾病[4]。机体中免疫功能的正常运行，依赖于各免疫细胞系及各细胞亚群之间相互协调，维持免疫状态的平衡，一旦平衡被破坏，则导致免疫调节紊乱而发生疾病。如果针对性地使用免疫调节药物，可能对于临床上治疗复发性口腔溃疡具有较好的疗效[5]。

2RAU与固有免疫

虽然T细胞是参与口腔溃疡的初始细胞，但并不是口腔局部组织损伤的唯一细胞类，尤其是中性粒细胞在自身免疫性疾病中也能够介导组织损伤。已有报道证实免疫复合性脉管炎是RAU的发病机制之一。在口腔黏膜局部堆积的免疫复合物通过招募中性粒细胞释放组织降解酶，从而损伤粘膜，产生溃疡[6，7]。还有研究表明，病毒感染可能在RAU的发病中起着重要的作用。正常人体中的NK细胞能够杀伤被这些病毒感染的细胞，而在RAU患者的急性期和后期，NK细胞的活性明显低于正常水平，从而诱发机体发生RAU[8]。在RAU患者中存在中性粒细胞的迁移和NK细胞活性的下调，说明固有免疫功能的紊乱是RAU发病机制之一。

3RAU与体液免疫

口腔免疫状态受局部及全身免疫状态的影响。唾液免疫球蛋白是全身体液免疫球蛋白的组成部分。口腔免疫防御体系中，分泌型免疫球蛋白（ SIgA ）在口腔免疫防御中起重要作用，它参与机体的局部免疫， 被认为是机体抗感染、抗过敏的重要免疫屏障。因此，口腔的免疫状态主要取决于SIgA的含量。吴慧华等研究发现RAU患者唾液S IgA检测结果较正常对照组低， 一方面免疫力降低使之受到病原体的侵袭与感染，导致RAU的发生， 另一方面在免疫反应的过程中消耗了SIgA。此外，炎性刺激可以加强唾液腺体的分泌，由于唾液量的增加使SIgA的含量受到了稀释， 因此RAU患者唾液SIgA的含量低于正常水平。RAU患者唾液IgG含量与正常对照组无明显变化，说明IgG在口腔溃疡中，不具有特异性。在实验家兔的血清中检测到了抗口腔黏膜抗体， 抗体的效价随着免疫次数增加而升高，且实验家兔口腔黏膜溃疡发生的频率亦随之增加，之间呈正相关关系。免疫荧光抗体检测发现，试验家兔的口腔黏膜溃疡处、黏膜棘层、基底层及基底膜有IgG沉积。所有这些检查，与人类RAU的研究结果基本相同。

4RAU与细胞免疫

许多研究证实，多种细胞因子分泌紊乱在RAU的发病中起着重要的作用。研究发现，RAU患者唾液和血清中TNF-α水平明显高于正常人群，在发病的急性期尤为显著。用TNF-α抑制剂能够有效抑制RAU的发生与发展，说明TNF-@在RAU发病中有着重要作用[16]。TNF-α刺激上皮胞质细胞中主要组织相容性复合物1型和2型抗原的表达，T细胞识别这些细胞抗原以后触发细胞毒性反应，并导致口腔黏膜形成溃疡[17]。TNF-α还可上调黏附分子和趋化因子的表达、趋化并促进T细胞复制，对上皮细胞产生直接的细胞毒作用。而且，TNF-α能够诱导其它细胞分泌IL-6、IL-8等。IL-6既促进辅T细胞生长和分化，也可促进细胞毒性T细胞的分化；IL-8则能通过招募更多的细胞毒性T细胞至溃疡损伤处进一步发挥破坏作用。因此，RAU患者体内TNF-α上调与RAU患者体内TNF-α上调与RAU密切相关。

5RAU与粘膜抗体

部分RAU患者外周血中可检测到循环免疫复合物和自身口腔粘膜抗体，同时在口腔中可检测到幽门螺旋菌（Helicobacter pylori，Hp），因此很多学者认为RAU的发病与Hp感染及交叉抗原有关。王淑丽等发现口腔中的Hp感染不但与RAU的发生相关，而且在血液中，由Hp与人上皮细胞表面抗原等结构类似的多糖抗原诱导的自身免疫反应可能是复发性口腔溃疡发生机制中的重要因素。这些均表明RAU与Hp和上消化道疾患关系十分密切。其实口腔粘膜与胃肠粘膜同属消化系统，均来自外胚层，其结构、功能、生理、病理必然有许多相似之处，彼此有着共同的抗原成分，有类似的发病机制。其发病机制可能是口腔粘膜自身抗原致敏淋巴细胞产生抗粘膜抗体，形成免疫复合物，激活局部的补体，导致多形核细胞浸润和炎症反应，导致组织细胞溶解，最终导致灶状粘膜损害和溃疡形成。诱发胃肠粘膜病损的抗胃壁细胞抗体与诱发口腔粘膜病损的抗口腔粘膜抗体相互作用并形成交叉自身免疫。

作为自身抗体的粘膜抗体被认为在RAU发病过程中发挥重要作用，但作为自身免疫性疾病中普遍存在的抗核抗体尚未在RAU患者的血清中找到。

6结语

综上所述，RAU患者免疫学方面改变的各项证据均说明免疫因素在RAU发病中起重要的作用，其中T淋巴细胞亚群分析以及功能测定在RAU发病机制中占有重要地位，可以作为临床检测的参考指标。但这些细胞免疫及体液免疫在RAU中的作用及机制目前尚处在探索阶段，相信随着近一步的深入研究，人们将揭开RAU的发病机理并找到其防治的有效方法。

参考文献

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