GLP―1受体激动剂利西拉肽研究分析

摘要：利西拉肽为新的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，皮下注射1次/d，用于接受口服降糖药、基础胰岛素治疗后，血糖控制不佳的2型糖尿病患者的治疗，该药已获准在欧盟、墨西哥等国家上市。上市后的临床研究逐渐增多，本文对其最新的临床研究、动物研究进行了综述。

关键词：利西拉肽；胰高血糖素样肽类似物；临床研究；2型糖尿病；β细胞

利西拉肽（lixisenatide）是由赛诺菲公司研发的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），于2013年2月在欧洲获准，品牌名Lyxumia，目前尚未在我国上市。

利西拉肽的化学结构由44个氨基酸组成，是在exendin-4结构的C端去掉一个脯氨酸残基，同时增加了六个赖氨酸残基的衍生物，与人类GLP-1有着相似的生理特点，其与GLP-1受体的结合率是人正常GLP-1的4倍。近年来，利西拉肽的临床研究逐渐增多，关于其与安慰剂、二甲双胍、磺脲类、吡格列酮、基础胰岛素联用对照的临床试验已有文献对其报道，本文不再赘述，笔者将对利西拉肽最新研究成果进行了整理，现报道如下。

1 降糖疗效

1.1利西拉肽vs. 同类制剂 GetGoal-X研究[1]进行了利西拉肽与艾塞那肽头对头的比较研究，该研究显示利西拉肽降糖疗效不劣于艾塞那肽，尽管利西拉肽组HbA1C降幅不如艾塞那肽组下降明显（-0.17% vs. -0.96%），但两组均有相似比例的患者（48.5% vs. 49.8%）达到HbA1C

1.2利西拉肽 vs.西格列汀 Gaal研究[3]比较了50岁以下人群使用利西拉肽20ug・d-1与西格列汀100mg・d-1。该研究结果显示，利西拉肽组有12%的患者达到了主要终点目标，西格列汀组为7.5%，利西拉肽组有40.7%的患者糖化达标，在体重、餐后血糖方面也是利西拉肽组下降更多，这说明利西拉肽降糖、控制体重优势明显；而两组不良反应之间无显著差异。

1.3老年患者的临床疗效 Raccah等[4]人对老年人群使用利西拉肽后的疗效及安全性进行了荟萃分析，发现与安慰剂组相比，利西拉肽组HbA1C下降明显[

2 不良反应

临床研究分析发现，关于利西拉肽严重不良反应，如：严重低血糖发生率并未出现明显增加，胰腺炎、恶性肿瘤事件在也未出现报道；对于其它严重的不良反应，需要更长时间的观察随访。

3 其它方面新研究

3.1对神经系统影响 W. LIU等[5]研究发现利西拉肽在对使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶造模的帕金森小鼠模型具有神经保护作用。研究证明利西拉肽能影响PI3K-Akt-GSK3β通路，拮抗由淀粉样β蛋白所致大鼠空间记忆和突触可塑性的损伤。

3.2对心血管系统的影响 Paulus等[6]发现利西拉肽能使小鼠心肌梗死区域面积减少36%，改善心功能，且不改变冠脉血流量、左室压力及心率。Thomas H等[7]对敲除ApoE基因的动脉粥样硬化的小鼠的研究显示，敲除ApoE基因接受安慰剂治疗的小鼠，在主动脉、主动脉根部都出现了动脉粥样硬化斑块，而利西拉肽组动脉粥样硬化斑块面积减少了30%，总胆固醇和血糖出现了显著下降。

4 结语

对利西拉肽最新的临床研究的整理，发现了其延续了GLP-1 RA类药物良好的降糖疗效，且与同类制剂相比能更好的控制餐后血糖，这些新的研究的出现，为我们今后的临床应用及科研提供了有力的证据支持。

参考文献：

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[2]Meier， J.J.， et al.Contrasting Effects of lixisenatide and Liraglutide on Postprandial Glycemic Control， Gastric Emptying， and Safety Parameters in Patients With Type 2 Diabetes on Optimized Insulin Glargine With or Without Metformin： A Randomized， Open-Label Trial[J].Diabetes Care， 2015，38（7）：1263-1273.

[3]Gaal， L.V.， et al.， Efficacy and safety of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist lixisenatide versus the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin in young （

[4]Yale， J.F.， et al.， Adjunctive lixisenatide Treatment Improves Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Irrespective of β-cell Function[J].Canadian Journal of Diabetes， 2014，38：S50-S51.

[5]Liu， W.， et al.Neuroprotective effects of lixisenatide and liraglutide in the 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease[J].Neuroscience， 2015： 42-50.

[6]Bentley-Lewis， R.， et al.Rationale， design， and baseline characteristics in Evaluation of lixisenatide in Acute Coronary Syndrome， a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo[J].American Heart Journal， 2015，169： 631-638.e7.

[7]Werner， H.S.T.H.， 996-P Anti-atherosclerotic Activity of lixisenatide[J].ApoE Knockout Mice，2014.编辑/周芸霏