大环内酯类抗生素的发展及应用

摘要：对大环内酯类抗生素的结构，病菌作用机理，及临床使用症状及用药的副作用方面进行了综述。分析了第一代、第二代、第三代大环内酯类抗生素的应用和发展，重点介绍了红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、泰利霉素和喹红霉素。

关键词：大环内酯;抗菌作用;发展应用

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)03-0407-02

1 引言

大环内酯类抗生素是一种以大环内酯为母体，通过羟基以苷键与1～3个分子的糖相连组成的一类抗生素。大环内酯类抗生素按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素，14元环内酯类包括红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。 15元环内酯类包括阿奇霉素。 16元环内酯类包括麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、罗他霉素等[1]。大环内酯类抗生素的发展经历了三个阶段。

2 第一代大环内酯类抗生素

第一代大环内酯类抗生素是从50年代～80年代以红霉素为代表的，基本以发酵产品原药、制剂使用。红霉素是1952年礼来公司推出的第一代大环内酯类抗生素，也是大环内酯类抗生素中的经典药物，它口服方便、价格便宜，对衣原体、支原体、军团菌、幽门螺杆菌、鸟型结核分支杆菌、某些螺旋体和部分微生物寄生虫的作用较强，作为耐药的金黄葡萄球菌和溶血性链球菌感染治疗首选药物。除了红霉素外第一代大环内酯类抗生素还有吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素等。红霉素具有生物利用度低、抗菌谱窄、胃肠道刺激，在胃酸中红霉素降解为无活性的副产物，这些物质直接导致生物利用度低，少数病人可发生肝损害，个别病人有过敏性反应、耳鸣、暂时性耳聋等。为了改善第一代大环内酯类抗生素的众多副作用，大量医务科研人员对大环内酯类抗生素进行了改造和修饰，导致第二代大环内酯类抗生素的诞生。

3 第二代大环内酯类抗生素

第二代大环内酯类抗生素是从80年代～90年代以红霉素的6，9位结构改造物为代表。第二代大环内酯类抗生素是对红霉素大环内酯环进行化学改造的衍生物，对胃酸稳定性、生物利用度均有所提高、抗菌活性增强、有良好的抗生素后效应和免疫调节功能、不良反应较少，主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染。代表药物有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素、美欧卡霉素等。

3.1 罗红霉素:罗红霉素是1987年由法国Roussel公司开发，1988年上市，商品名罗力得，属于14元环大环内酯类，其结构与红霉素相似，重点改造EM的9位酮基，再烷基化。罗红霉素由于其化学结构上的特点，在胃酸中稳定性好，餐前15分钟口服吸收好，血药浓度高、口服后其血药浓度与药时曲线下面积比口服红霉素分别高12.8和21倍，血药峰浓度比红霉素高2倍，肺组织浓度为5.6mg/L,高于红霉素的4.2mg/L。罗红霉素能较快进入巨噬、肺泡细胞、中性粒白细胞内，在血液组织浓度高，消除半衰期长，不良反应少，对嗜肺军团菌、支原体、衣原体的作用较好，但其他抗菌作用与红霉素相仿。在临床中的特点有限，使得市场增长率受到阻碍。

3.2 阿奇霉素:阿奇霉素是1988年由克罗地亚普利瓦公司开发并上市的，后转让给美国辉瑞公司，1990年在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市。其药物化学结构属于15元环大环内酯类，对胃酸比较稳定，在PH=2.0的酸中稳定性是红霉素的300倍，抗菌谱广，对厌氧菌、支原体、衣原体、淋球菌及一些对其它大环内酯类抗生素不敏感的微生物也有较好的抗菌活性。对流感嗜血杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍，对军团菌的活性比红霉素强2倍，血药浓度为红霉素的2～10倍，组织渗透性好，组织浓度为血药浓度的12～50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应低，更适用于少年儿童和对青霉素药物敏感患者。

4 第三代大环内酯类抗生素

第三代大环内酯类抗生素是从90年代开始的，主要结构是3-位脱克拉定糖后氧化形成酮内酯，6-位的取代；11，12位的结构改造，形成二环结构；在此基础上的三环、四环；糖基上的修饰；二位的卤化，酯化等[2]。

大量耐药病原菌的迅速出现使得红霉素类抗生素临床应用出现了挑战，也促使了针对耐药菌的第三代酮基内酯类药物的研究与发展，其代表药物为泰利霉素和喹红霉素。

4.1 泰利霉素:法国安万特公司研究开发的泰利霉素已于2001年8月获欧洲批准在15个欧盟成员国销售，商品名“Ketek”,2003年12月在日本上市。2004年4月获美国FDA批准，该产品目前已相继在40多个国家上市。泰利霉素是半合成大环内酯-林克酰胺-链阳霉素B家族中的第一个药物，属酮内酯类抗生素。分子结构的修饰不仅增加了对酸的稳定性，还大大提高了对许多大环内酯类耐药菌的敏感性，增加了抗红霉素耐药菌株的活性。法国安万特公司开发泰利霉素是C-11、12位环氨基甲酸酯衍生物，主要针对Mef基因介导的肺炎链球菌和娘脓链球菌、Erm基因介导的肺炎链球菌及i-Erm基因介导的耐药金黄色葡萄球菌[3]。

4.2 喹红霉素:喹红霉素是由美国Abbott公司开发的C-6位修饰化合物，也是继泰利霉素后的又一大环内酯类化合物。喹红霉素对革兰阳性菌和革兰阴性菌都表现出很强的抑制活性，与细菌核糖体的结合力比红霉素强10～100倍，对青霉素、红霉素耐药的肺炎链球菌表现出比泰利霉素更强的抑制活性，对一些耐药的革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌、肠杆菌、链球菌等仍保持敏感，对大环内酯耐药菌引起的感染的疗效优于泰利霉素和阿奇霉素[4]。

5 展望

大环内酯类抗生素发展迅速，尤其是酮内酯的出现，很大程度上拓宽了抗菌谱，提高了抗菌活性，增加了对胃酸的稳定性。但随着细菌的耐药性将由大环内酯向酮内酯渗透，多重耐药问题不可避免。因此，加大研发新的高活性抗菌药物，开发具有自主知识产权的新药还任重而道远。

参考文献

[1] 董宗祈. 大环内酯类抗生素研究进展及其在儿科的临床应用[J].中国实用儿科杂志,1999,14（4）:235-236

[2] 郑忠辉，刘浚，宋丹青. 大环内酯类抗生素Cethromycin与氨基甲酸酯型大环内酯（酮内酯）新化合物的合成、抗菌活性测定、构效关系及11，12-环酯红霉素的合成工艺研究[博士研究生学位论文].中国协和医科大学,2005

[3] 孙忠实，朱珠. 新型抗生素泰利霉素[J].中国新药杂志,2002,11（7）:528-530

[4] 智会静，尤启冬. 第三代大环内酯类抗生素的结构改造及合成方法[J].中国抗生素杂志,2011,36（7）:492-500