抗生素致药物热35例临床分析

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.36.017

抗菌药物热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应。其发病机制可能与变态反应有关，以Ⅲ型变态反应最多见。临床上主要表现为用药后立即，或用药后5～10天出现的无法用当前病症解释的低热至中等热，可伴有皮疹、肝、脾肿大、关节肌肉疼痛等。主要诊断依据是用药后体温上升；停药后体温复常；无明确的感染证据。处理原则为停止使用有关的药物，可配合使用冰敷、退热药，必要时加用肾上腺皮质激素。抗生素是导致药物热最常见的药物，随着新药的不断问世和临床的广泛应用，药物热的发生率也随之增高。2001～2010年诊断由抗生素致药物热35例，现予分析，以期提高对药物热临床特点的认识。

临床资料

35例药物热均为住院患者，男19例，女16例，年龄14～72岁，平均47岁，均符合药物热的诊断标准。35例患者中，上呼吸道感染12例，支气管肺炎8例，慢性支气管炎急性发作4例，大叶性肺炎1例，支气管哮喘1例，风湿热2例，系统性红斑狼疮1例，急性膀胱炎1例，尿毒症1例，急性胃肠炎1例，肝硬化1例，冠心病1例，脑梗死1例。35例患者使用的抗生素包括青霉素3例，氨苄青霉素6例，哌拉西林2例，头孢唑林1例，头孢曲松3例，头孢吡肟2例，头孢唑肟1例，头孢噻肟5例，头孢拉定6例，头孢米诺3例，头孢哌酮1例，氨曲南2例。

35例患者使用抗生素后引起发热的时间为5～10天，最高体温41℃，最常见的热型为弛张热，共21例，稽留热8例，不规则热6例，停药及加用激素后1～2天内体温可降至正常。发热伴随症状有寒战11例，头痛6例，关节肌肉痛15例，皮疹12例，肝脾肿大7例，白细胞增多(白细胞≥10000×109/L)9例，嗜酸性粒细胞增多7例，13例作骨髓检查提示反应性网状细胞比例增高。17例患者多次作血培养检查均阴性。在治疗过程中有21例改用另一种抗生素，3例由青霉素分别改用头孢曲松或头孢拉定，6例由氨苄青霉素改用头孢吡肟，头孢唑肟或头孢拉定，2例哌拉西林改用头孢噻肟或头孢米诺，6例由头孢拉定改用头孢噻肟或头孢米诺，4例由头孢噻肟分别改用头孢哌酮和氨曲南，仍出现发热。无一例患者死亡。

讨 论

广义地讲，使用某种药物后所发生的发热反应，均属于“药热”的范畴，它包括了变态反应性和非变态反应性两种类型。狭义地说，药热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应，它可能是一种变态反应，仅发生于少数特异体质者，药物和发热两者之间不会因用药剂量大小或时间长短构成因果关系。本文着重讨论变态反应性药热，即狭义的药热，但有必要首先对非变态反应性药热的成因作简要介绍。

非变态反应性药热的类型及成因如下：①病原体释放致热源：药物治疗感染性疾病过程中，病原体被大量杀灭后，释放出的抗原物质、内毒素等引起发热等症状，与药物本身无关，称之为雅里希-赫克斯海默反应(Jarisch-Herxheimer reaction)。见于抗菌药物治疗梅毒、沟端螺旋体病、布鲁菌病、回归热等。这类反应很像药物变态反应，但是多数病例在继续治疗过程中，反应逐渐消退，不同于中毒和变态反应；②外源性致热源的作用：包括两种情况，第一使用了被致热源污染的药物或液体，严格地讲这不应归类于药物热。第二大多数细胞因子的基因工程产品，如干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素等，由于其结构的特殊性，在使用之初或整个使用过程中可见发热反应。另外，注射菌苗或蛋白质疫苗所致发热亦属此列。③继发于组织损伤的不良反应：药物损伤红细胞、肝细胞后，引起的溶血或肝炎可产生发热；④内生致热源的释放：常见于药物肌内注射所致的无菌性炎症；⑤其他：如应用甲状腺制剂后的组织代谢加速、应用去甲肾上腺素后因血管收缩和散热减少、苯丙胺(安非他命)中毒相关的中枢性发热等。

抗菌药物(包括其他药物)所致药物热的发生机制尚未完全阐明。目前普遍认为，药热与变态反应有关。临床常用的大多数抗菌药物是微生物分泌的有机物质，为半抗原，本身无免疫原性，一旦与体内的载体物质如白蛋白、变性DNA或细菌代谢产物结合，形成“载体-半抗原”复合物后则具备了抗原性，可激发机体免疫系统，产生包括针对自身成分在内的免疫应答。与药热有关的这种变态反应以Ⅲ型，即免疫复合物型多见，也可能为Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。临床药理学的研究结果支持药热为变态反应的推测：①药热与抗菌药物的药理特性无关，可表现为速发性，也可以是迟发的；②药热的发生率与抗菌药物用量无线性关系；③停药后的较短时间内药热消失；④某种抗菌药物仅在少数患者产生药热，可能与特异体质有关；⑤药热常与皮疹同时出现。有研究表明，绝大多数抗菌药物可致药热，常见的有青霉素、半合成青霉素、大多数头孢菌素、链霉素、氯霉素、万古霉素、利福霉素、两性霉素等。本文21例属于此型。

本文35例患者用药前因某种原因，如上呼吸道感染、肺炎等原因使用抗生素后出现发热。文献报道药物热可表现任何热型。本组患者用药后5～10天开始发热，体温逐渐上升，最高可达41℃，也有骤然升高者，热型不固定，以弛张热多见，少有稽留热，但由于患者频繁使用退热药、激素或其他降温措施可能影响对热型的观察。更换其他抗生素时仍然发热，考虑与抗生素的交叉反应或高度敏感有关。发热作为药物反应的唯一症状并不常见，本组仅5例，常伴有其他表现，如寒战、皮疹、头痛、关节肌肉疼痛、肝脾肿大、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多等。骨髓检查均表现为反应性网状细胞比例增多。药物热的伴随症状无特异性，寒战和白细胞增高使药物热更难与细菌感染鉴别。容易导致医师考虑感染性发热的可能，从而频繁更换广谱抗生素。

药物热通常依靠排除性诊断。当高热的患者一般情况较好或原来病情已改善，发热持续存在或再发，应考虑药物热可能，药物过敏表现的存在，如皮疹、风疹、嗜酸性粒细胞增多等，是诊断药物热的重要线索，但是这些表现并非特异性。没有特殊的实验室检查对诊断有帮助，皮试或血清抗体检查对诊断也无帮助，因为这些在无症状的患者也可出现。药物热患者停用致热药物后，体温在24～48小时内降至正常。本组患者停药后体温降至正常时间为24～48小时。药物激发试验可以证实引起发热的药物。有严重不良反应的药物不宜作此试验，以免引起严重的反应，但当诊断不肯定或该药物对治疗非常重要时，方可考虑激发试验。由于对药物热的误诊，患者经常要作许多不必要的诊断检查和不恰当的治疗，从而增加医疗费用及住院日，甚至引起死亡。本组患者中有21例错误地改用另一种抗生素，17例患者多次作血培养检查，13例作骨髓检查。治疗药物热最有效的方法是停止使用有关的药物，可配合使用冰敷、退热药，必要时加用肾上腺皮质激素。

参考文献

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