环磷酰胺联合谷胱甘肽治疗原发性干燥综合征肺间质病变安全性及疗效评价

【摘要】 目的 评价环磷酰胺联合谷胱甘肽治疗原发性干燥综合征肺间质病变安全性及疗效。方法 随机将86例原发性干燥综合症肺间质病变(pSS-ILD)患者分为治疗组和对照组，所有患者在给羟氯喹治疗原发病的同时，均应用糖皮质激素和环磷酰胺冲击治疗，治疗组同时于应用环磷酰胺前后加用还原性谷胱甘肽2.4 g/d，每次共7 d。观察两组患者治疗后6个月肺HRCT、肺功能、血常规、血沉、肝功能及免疫球蛋白的变化情况及临床症状改善情况。结果 两组患者在治疗6个月时其肺HRCT、肺功能、血沉、CRP、免疫球蛋白较前有明显好转(P

【关键词】 环磷酰胺；谷胱甘肽； 干燥综合征； 肺间质病变

Effects and Safety of Cyclophosphamide Combined With Glutathione in Treatment of Interstitial Lung Disease Associated With Primary Sjogren Syndrome

MA Xin-mei,ZHANG Hua, HOU Na-li, et al.Department of Rheumatology＆ Immunology,Zaozhuang municipal hospital Shandong 277102,China

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of Cyclophosphamide(CTX) combined with glutathione(GSH) in treatment of interstitial lung disease associated with primary Sjogren syndrome(ILD-pSS). Methods 86 cases of ILD-pSS were randomly divided into treatment and control groups. All patients were treated with hydroxychloroquine,glucocorticoids and cyclophosphamide pulse; While patients in treatment group were treated with reduced glutathione 2.4 g/d before and after the application of cyclophosphamide pulse for 7 days. Lung HRCT, pulmonary function, blood erythrocyte sedimentation rate, liver function, immunoglobulin and the clinical symptoms were observed before and after treatment for 6 months. Results Compared with untreated patients, pulmonary HRCT, pulmonary function, ESR, CRP, immunoglobulin were markedly improved after treatment for 6 months in two groups(P

【Key words】 Cyclophosphamide; glutathione; primary Sjogren syndrome;interstitiallung disease

原发性干燥综合征(pSS) 是一种慢性系统性自身免疫性疾病，以淋巴细胞和浆细胞侵犯泪腺及唾液腺等外分泌腺为主，造成相应的器官功能障碍［1］。临床上除主要表现为口、眼干燥外,还有其他系统器官受累表现。pSS并发肺间质病变(pSS-ILD)较为常见，ILD是pSS预后的一个重要临床指标, pSS并发ILD应早期诊断、早期治疗。糖皮质激素加免疫抑制剂(如环磷酰胺)治疗,有望使病情得以改善,但不良反应较多，还原型谷胱甘肽是一种抗氧化及提升呼吸道免疫力的补充剂,有一定治疗作用。我们应用大剂量环磷酰胺(CTX)联合还原性谷胱甘肽治疗pSS-ILD，取得了显著疗效，且有较高的安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在枣庄市立医院风湿免疫科2008年1月至2009年12月就诊的pSS患者，并通过肺高分辨CT(HRCT)和肺功能检查确诊的86例pSS-ILD患者作为研究对象。并随机分为对照组和治疗组，其中对照组43例,男5例,女38例,平均(50±14)岁,病程(8±7)年; 治疗组43例,男3例,女40例,平均(56±12)岁,病程(9±8)年,入选患者均符合2002年修订的干燥综合征国际诊断标准,有下列疾病者除外:(1)曾患肺结核或结核感染者; (2)有慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、支气管扩张等呼吸系统疾病者; (3)有结节病、肺部肿瘤者;(4)有慢性心、肝、肾功能不全者; (5)长期吸烟者；（6）继发干燥综合征。两组患者性别、年龄、病程间差异及肺功能、肺CT、各项生化指标的差异等均无统计学意义 (P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 所有患者均分别于治疗前、治疗后6个月行肺HRCT、肺功能、血常规、血沉、肝功能及免疫球蛋白检测。CT采用我院128层螺旋CT(德国西门子公司生产)肺功能检查:采用西德Jaeger公司生产的MasserSereen肺功能仪，主要检测第一秒用力肺活量(FEV1)、 用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散量(DLCO)、肺容积(TLC)，肺功能参数为实际测量的值占预计值的百分比表述。生化指标应用我院全自动生化仪。

1.2.2 治疗方法 所有患者在给羟氯喹及对症治疗治疗原发病的同时，均应用糖皮质激素和环磷酰胺冲击治疗，糖皮质激素应用泼尼松或对等剂量的甲泼尼龙，初始剂量为1 mg/kg/d，以后根据病情减量应用，至6个月时减至7.5~10 mg/d维持治疗，环磷酰胺(15 mg/kg,3~4周)，治疗组同时于应用环磷酰胺前后加用还原性谷胱甘肽2.4 g/d，每次共7 d。

1.3 统计学处理数据分析采用SPSS 16.0统计软件，计量资料采用t检验以均数土标准差(x±s)表示，P

2 结果

2.1 两组患者在治疗6个月时其肺HRCT、肺功能、血沉、CRP、免疫球蛋白较前有明显好转，而且治疗组的各项临床指标的改善明显优于对照组，其中改善明显的有临床症状、肺CT评分、FEV1、DLCO及血沉、CRP(见下表)

2.2 两组患者治疗过程中不良事件发生情况 对照组有35人次因肝功异常或血象异常而延迟应用环磷酰胺，治疗组5人次延迟应用环磷酰胺，对照组在整个观察过程中有5例患者失访，治疗组无失访患者。对照组发生不良反应的频次明显高于治疗组。

3 讨论

弥散性结缔组织病如系统性红斑狼疮 (SLE)、类风湿关节炎 (RA)、干燥综合征 (pSS)等均可继发肺脏受累，其导致的病变在ILD中最具有代表性［2］。pSS的肺部受累率较高低各家报道不一，有文献报道，最高可达90%，表现形式为小气道病变、间质性肺炎、肺间质纤维化、肺部淋巴瘤、肺动脉高压、胸膜病变等［3］。

目前怎样有效地治疗间质性肺病仍然为临床上比较棘手的问题，原则上一经确诊应尽早进行治疗，所以在早期的肺泡炎时给予糖皮质激素和(或)免疫抑制剂，能达到良好的效果，临床上多选用泼尼松+CTX，有研究证实，每日小剂量泼尼松十CTX(l-2 mg/kg/d)有效，而一旦出现肺间质纤维化，则为不可逆性改变，药物效果往往不佳［4］。因此建议，pSS患者常规进行胸片、肺功能、肺HRCT等检查，以期尽早诊断，及时治疗，改善患者预后，延长生存期。

CTX是治疗结缔组织病继发ILD的经典用药，是一种强有力的免疫抑制剂，主要作用机制是同时抑制T和B细胞数量和功能，抑制、消除自身抗体产生，起效缓慢，但作用持久。而糖皮质激素可直接作用于效应细胞，故起效快，作用短暂。两者联合应用即可发挥快速抑制作用。但CTX不良反应较多，部分患者不能耐受而中断治疗，我们研究显示联合应用还原性谷胱甘肽能减少CTX产生的不良反应，同时对ILD也有明显的效果。还原型谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的一种三肽，参与体内三羧酸循环及糖代谢，而另一方面，它参与体内氧化还原过程，能和过氧化物及自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。有研究表明，肺间质纤维化与肺间质内单核一巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等分泌的致炎细胞因子有关，如转化生长因子-β(TGF-β)：血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、核转录因子(NF-kB)等［5、6］。由此推断应用外源性GSH通过其抗氧化作用，能增强清除自由基的能力，降低肺内炎症因子水平，抑制炎症反应，减轻肺水肿和抑制肺纤维化。另外，由于GSH的抗氧化作用，对CTX引起的肝脏损伤也有保护作用，本实验中分别应用泼尼松＋环磷酰胺、泼尼松＋环磷酰胺＋还原性谷胱甘肽治疗pSS-ILD，二者均有明显的疗效，但泼尼松＋环磷酰胺＋还原性谷胱甘肽组疗效又明显优于泼尼松十环磷酰胺组，而且其出现肝功能、血象异常等不良事件的情况较对照组明显少，患者依从性好。

参 考 文 献

［1］ 吴东海,王国春.实用临床风湿病学.北京:中国医药科技出版社，2001:338-347.

［2］ 方析.现代内科学.北京:人民军医出版社，1995:3157-3159.

［3］ Cortet B，Flipo RM，Remy-Jardin M，et al.Use of high resolution eompuled tomography of the lungin patient with rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis，1995，54(10):815-819.

［4］ Vassallo,R,C.F.Thomas.Advanees in the treatment of rheumatic interstitial lung disease.Curr Opin Rheumatol，24，163:186-191.

［5］ Eber R，Hoyt DG，Lazo JS，et al.Alternations in pulmonary mRNA encoding procoll-agens，fibronectin and transforming growth factor βprecede bleomycin induced pulmonary fibrosis in mice.Science，1993，26：90.

［6］ 何燕，邓围忠，高天.肺纤维化细胞因子机制研究进展.中华创伤杂志，2006,22(6)：477.

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