罗红霉素结晶粒度的研究

摘 要：简要介绍了罗红霉素生产过程中的工艺改进，通过对加水速度、温度、搅拌速度的控制，产品的结晶粒度、质量、收率都有了明显的提高。

关键词：罗红霉素结晶粒度 温度 搅拌速度 纯度

罗红霉素是大环内脂类药物中比较理想的品种，是红霉素经C位改造而成的一种衍生物， 罗红霉素对金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌，肠球菌，厌氧菌，肺炎支原体，衣原体，淋球菌，都有抗菌作用，80年代初法国Rouset-Uclaf公司开发成功，1987年首先在法国上市，罗红霉素是大环内脂类比较理想的品种，迄今已在包括我国在内的世界90多个国家和地区得到了广泛的应用。目前国内的工艺通过在溶剂中加水，析出罗红霉素成品，性状为不定形物，颗粒不均匀，主粒度为160um左右。本工艺通过改进将结晶粒度控制在300um左右。

一、生产操作

在1500L反应釜中投入溶剂500L、缩合反应液300Kg。用醋酸调PH值到6，加入2Kg活性炭。开蒸汽开始升温，回流30min当物料完全溶解后（调清）趁热压滤。滤液转入1500L结晶釜中，用碱液调PH到11，降温30min后，保持30-40℃，调节纯化水流量值为400-500 L/h缓慢滴加纯化水600Kg，调搅拌60转/分。

二、结果和讨论

1.加水速度对结晶粒度的影响

由表中可以看出，体系的加水速度对结晶粒度的影响。加水速度快有助于结晶粒度的提高。但加水速度太快，且超过500L/h后对结晶粒度的影响明显减少。

2.搅拌速度对结晶粒度的影响

在生产过程中，分别按照加水时，搅拌定额在45分/转、50分/转、60分/转、80分/转进行实验，其它实验条件不变，发现随着搅拌速度的逐渐增加，对罗红霉素结晶粒度有很大提高，但搅拌速度过快，且超过60转/分，产品结晶粒度明显减小。

3.加水过程中温度对结晶粒度的影响（见下表）

在生产过程中，分别按照加水时，温度定在26、30、35、40、45进行实验，其它实验条件不变，发现随着温度的逐渐增加，对罗红霉素结晶粒度有很大提高，同时有关物质（单杂）明显降低，产品的一次合格率也大大提升。

4.降温速度对结晶粒度的影响

在生产过程中，加完水，需要对物料降温，分别按照降温到10℃所需时间，20min、30min、35min、40min、45min进行实验，其它实验条件不变，发现随着时间的逐渐增加，结晶粒度逐渐减小，所以保温完毕后快速降温，有利于晶体的聚集。

5.结晶粒度对成品纯度的影响

晶体粒度的改变和基本消除了结晶产品中的无定形物，晶体粒度均一，通过生产收集数据发现随着粒度逐渐增加，对罗红霉素结纯度有很大提高，粒度越大纯度越高。

三、结论

罗红霉素在结晶生产中，适当调节加水速度有利于粒度的成形；控制搅拌的速度有利于晶核的聚集；加水过程中的温度控制有利于养晶，降低有关物质的含量；粒度越大，罗红霉素含量越高。通过对加水速度、加水温度、搅拌速度的控制，成品收率、质量由明显的提高，产品的综合收率由原先的68%提高到72%，产品合格率达100%。

参考文献

[1]郭志超 罗红霉素结晶工艺研究 天津大学 2013 .01.

[2]孟彩红 罗红霉素的合成方法研究 北京化工大学 2006.06.06.

作者简介：李伟博（1982.03～） 男，汉族，山东东明人，山东洪智生物科技有限公司工程师，长期从事生产技术管理与药物中间体研发工作。