甘丙肽与糖尿病关系的探究

摘要：糖尿病是一种发病机制复杂的多因素疾病，与多种危险因子包括肥胖、高血压、血脂紊乱和动脉粥样硬化有关，其中胰岛素抵抗是其病理发生的重要原因。葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）、甘丙肽（GAL）是与胰岛素抵抗有着密切关系的两个因子。通过比较GLUT-4与GAL各种条件下的变化，推测他们之间可能存在某种关系。

关键词：葡萄糖转运蛋白4甘丙肽糖尿病胰岛素抵抗

1葡萄糖转运蛋白4

GLUT-4是一种糖蛋白，由509个氨基酸组成，分子量约48000，在静息状态下，绝大部分GLUT-4位于细胞内的各种细胞器，包括微粒体、高尔基体和肌丝网的膜上，甚至认为细胞内存在对胰岛素敏感的富含GLUT-4的特异性囊泡样膜结构，小部分的GLUT-4位于细胞膜上，在葡萄糖转运蛋白基因家族中，GLUT-4蛋白由于主要分布在肌肉和脂肪组织中，且受胰岛素作用的调节，因此被称为胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白。GLUT-4介导骨骼肌、心脏、白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞中由胰岛素刺激引起的葡萄糖转运。GLUT-4间或地出现于细胞膜表面和细胞内的储存性小室。胰岛素通过减少摄入细胞内的GLUT-4的量，增加细胞膜表面的GLUT-4的分泌达到提高细胞膜上GLUT-4水平的目的。由此可见在血液中胰岛素含量增高时细胞膜上GLUTs的含量增多使得葡萄糖的转运加强，从而降低血糖浓度。

2甘丙肽

甘丙肽是1983年发现的由29个氨基酸残基组成的多肽，其N和C端分别为甘氨酸和丙氨酸残基，它广泛分布于中枢和外周神经系统内。此外，GAL具有多种生物学活性如促进摄食、抑制和影响胃肠蠕动;抑制葡萄糖介导的胰岛素释放;还可提高垂体生长激素、催乳素、促黄体生成激素释放等生理功能。目前已经克隆了3种甘丙肽受体，分别是GalR1、GalR2和GalR3，这3种甘丙肽受体都具有7个跨膜片段，其糖基化的N端位于膜外，C端位于膜内。另外，胞外区和中保守的半胱氨酸可能形成双硫键，胞内环和C端还有保守的磷酸化位点。由于GalR1受体的弱激动剂M40可以抑制由葡萄糖诱导的胰岛素释放，推测甘丙肽对胰岛素释放和糖平衡的调节是通过GalR1受体介导的。药理学的研究结果表明，GalR3受体的功能偶联与GalR1受体类似，因此，GalR3受体还可能参与对胰岛素释放和糖平衡的调节。

3GLUT-4、甘丙肽与运动

3.1 GLUT-4与运动

运动是一种可调节骨骼肌细胞内GLUT-4的生理因素，单纯的急性运动或电刺激离体的骨骼肌就能直接促进骨骼肌细胞内的GLUT-4向细胞外膜转位，并使其内在活性增加。运动不仅加强脂肪和糖的代谢，增加GLUT-4的数量，还能增加肌肉细胞膜上胰岛素受体的数量，使肝脏和肌肉摄取葡萄糖量增加，肝、骨骼肌细胞和脂肪组织对胰岛素作用的敏感度升高。胰岛素与受体的亲和力增加，胰岛素抵抗改善从而起到治疗作用。长期的体育锻炼可以提高骨骼肌细胞GLUT-4的含量，这种升高与在分离的骨骼肌中观察到的胰岛素刺激下葡萄糖摄入升高以及胰岛素敏感性增加相符。运动可改善外周组织对葡萄糖的摄取和利用，不同方式的运动后，正常大鼠骨骼肌GLUT-4蛋白含量上升30%～200%不等。

3.2甘丙肽与运动

近年来发现，游泳训练可提高大鼠血浆GAL浓度。O′NeaL发现，大鼠踏车训练6周后GALmRNA水平显著高于静息对照组[1]。郝唯蔚等人[2]应用人GAL及其抗血清建立了人血浆GAL放射免疫测定方法测定了飞行员特技飞行前后的血浆GAL的动态变化，结果发现，特技飞行前飞行员和对照组人员的血浆GAL含量基本相同;特技飞行后即刻血浆GAL含量明显升高，与对照组相比，差异十分明显（P

4GLUT-4、甘丙肽与胰岛素抵抗

4.1 GLUT-4与胰岛素抵抗

骨骼肌的胰岛素抵抗可能由于GLUT-4转位或活性的改变。目前认为，导致胰岛素抵抗的潜在缺陷包括:由胰岛素受体起源的信号改变;GLUT-4转位受阻;富含GLUT-4的囊泡不能与细胞膜融合;隐蔽的GLUT-4不能暴露于细胞外环境以及囊泡虽融合但GLUT-4活性下降等。对GLUT-4脂肪组织选择性降低小鼠的研究发现，尽管小鼠肌肉中GLUT-4的表达正常，但胰岛素刺激的葡萄糖摄取却有显著下降。此外，肌肉和肝脏的胰岛素刺激性32-羟基磷酸肌醇激酶活性比正常低50%～60%。提示脂肪细胞GLUT-4水平的降低可继发诱导其他组织的胰岛素抵抗。其可能机制包括长期高胰岛素血症的影响或脂肪细胞中某些特殊分子释放的改变影响了胰岛素在其他组织中的活性。G4A2P2小鼠的胰岛素抵抗程度与GLUT-4基因肌肉选择性失活的小鼠相似，后者肌肉中胰岛素刺激的葡萄糖摄取下降了92%，且胰岛素刺激脂肪组织摄取葡萄糖及抑制肝葡萄糖产生的能力也明显受到影响。

4.2甘丙肽与胰岛素抵抗

Ahen[3]最近发现，在GAL基因敲除的小鼠，胰岛素降低血糖的作用显著下降”这说明，GAL一方面抑制胰岛素分泌而升高血糖，另一方面在一定条件下可增加骨骼肌对葡萄糖的转运而降低血糖”我们觉得这个可以说明，在Legakis研究的2型糖尿病患者中，他们的血浆中的GAL浓度有明显的升高可以把这看作是自身的一种自我调节。

既然运动可以使血浆GAL浓度明显升高，而缺少GAL时胰岛素降低血糖的作用明显下降。但Milotm[4]等人发现，游泳后大鼠血浆GAL浓度的提高只在注射了葡萄糖大鼠中有所体现，他把大鼠分为4组，安静组分别注射D-葡萄糖和生理盐水，运动组分别注射D-葡萄糖和生理盐水，对运动组进行30min的游泳，结果发现注射了葡萄糖大鼠血浆GAL浓度升高，但是血浆胰岛素在游泳后下降”这与我们所提到的GAL抑制胰岛素分泌相吻合”这个结论也说明，在运动中，葡萄糖是诱导GAL释放所必须的”那么通过运动增加血浆GAL浓度对糖尿病患者还是有一定的好处的。

5GLUT-4、甘丙肽与糖尿病

糖尿病有2种：1型糖尿病和2型糖尿病。目前，人类中的大多数糖尿病都是2型糖尿病，2型糖尿病的发生，在国外占整个糖尿病患者的85%～95%，而国内可能在98%以上。

5.1 GLUT-4与糖尿病

胰岛素刺激骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖摄取的作用物是GLUT-4。基础状态下，细胞表面的GLUT-4很少。在胰岛素刺激下，富含GLUT-4的小泡以胞饮形式由内核体经由高尔基复合体向细胞表面转位，因而细胞表面GLUT-4增多。葡萄糖通过GLUT-4的携带进入骨骼肌和脂肪细胞内，被己糖激酶-2磷酸化后主要用于合成糖元和糖酵解。在2型糖尿病及肥胖个体的脂肪细胞中，GLUT-4表达明显减少。骨骼肌中GLUT-4水平是正常的，但存在GLUT-4转位的缺陷。

Nelson等[5]研究发现，3T32L1脂肪细胞在高浓度葡萄糖孵育下，基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运受损，而细胞内的GLUT-4水平及在胰岛素作用下的转位未发生变化，因此推测外周血糖是通过调节GLUT-4蛋白的内在活性或向细胞膜的嵌入来影响其功能的。这与以往Kahn等的研究结果一致。Zierath等[6]研究发现，骨骼肌细胞长期暴露于高浓度胰岛素中导致GLUT-4活性降低或转位障碍，且对生理浓度的胰岛素刺激无反应。另有研究显示，3T32L1脂肪细胞在胰岛素长期作用下细胞内GLUT-4含量下降40%，且短期胰岛素促进GLUT-4转位的能力也下降。而细胞内GLU-4的减少是由于GLUT-4从细胞内贮存囊泡的选择性丢失，这种GLUT-4的定位错误将引起胰岛素刺激的GLUT-4转位减少，并在胰岛素抵抗的发生中起重要作用。近年研究发现，2型DM患者骨骼肌与脂肪细胞均表现出富含GLUT-4囊泡的亚细胞分布及转位异常，即GLUT-4主要分布于高密度膜部分，且在胰岛素刺激下向细胞外膜的转位减少。

5.2甘丙肽与糖尿病

Legakis研究表明[7]，GAL的代谢紊乱可能容易导致2型糖尿病，具体机制还不清楚。胰岛素抵抗是产生2型糖尿病的主要原因，主要是脂肪细胞和骨骼肌细胞内胰岛素信号通路障碍致葡萄糖转运蛋白GLUT-4转位障碍。GLUT-4在不运动和无胰岛素时存在于细胞内囊泡中，运动和加胰岛素后GLUT-4转到细胞膜表面，如果这一转运过程不足或GLUT-4基因变异则引起胰岛素抵抗，导致高血糖症和肥胖。对大多数哺乳类动物，GAL抑制胰岛素分泌，降低胰腺对葡萄糖的反应，以及抑制葡萄糖、胰高血糖素等引起的胰岛素分泌，导致高血糖。但是，GAL抑制胰岛素分泌而升高血糖的这种作用在人类未得到体现[8]。Legakis把2型糖尿病患者的胰岛素与健康组的做了比较，发现2型糖尿病患者的胰岛素浓度升高。

6小结

从以上分析可以看出，甘丙肽、GLUT-4与运动、胰岛素抵抗、糖尿病之间存在成的关系。GAL可以提高骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，缺少GAL时胰岛素降低血糖的作用明显下降，而糖尿病大鼠胰岛中GAL免疫反应细胞数量显著减少，可导致骨骼肌胞膜上GLUT-4的数量下降，葡萄糖跨膜转运减少，这是胰岛素产生抵抗的原因之一。而胰岛素抵抗是二型糖尿病产生的主要原因。可以推测甘丙肽对GLUT-4有某种调控作用，以上都需要通过试验进行验证。可以通过试剂盒对其进行定量分析，通过荧光标记、电子显微镜进行立体分析，这将是糖尿病研究的一个突破。

参考文献:

[1] O′NealH A，Van HJD， Holmes PV， et al.Prepro-galanin messenger RNA levels are increased in rat locus coeruleus after treadmill exercise training[J].Neurosci- Lett， 2001，299（1-2）:69-72.

[2] 郝唯蔚，俞启福，赵云涛.特技飞行前后人体血浆甘丙素、内皮素和血管活性肠肽的含量变化[J]. 中华航空航天医学杂志，2000，3，11，1.

[3] Ahren B， Pacini G， Wynick P，et al.Loss-of-function mutation of the galanin gene is associated with perturbed islet function in mice[J].Endocrinology， 2004，145（7）:3190-3196.

[4] Milot M， Trudeau F.Plasma galaninimmunoreactivity in the rat After swimming [J].Physiol Behav，1997， 62（4）:697-700.

[5] Nelson B A， Robinson KA，BuseM G. High glucose and glucosamine induce insulin resistance via different mechanisms in 3T32L1 adipocytes[J]. Diabetes， 2000， 49: 981

[6] Zierath J R， Krook A，Wallberg Henriksson H. Insulin action in skeletal muscle from patientswith N IDDM [ J ]. Mol Cell Biochem， 2006， 182:153

[7] Legakis IN. The role of galanin in metabolic disorders leading to type 2 diabetes mellitus [J].Drug News Perspect， 2005，18（3）:173-177.

[8] Ioannis Legakis.Timos mantzouridis theodoros mountokalakis positive correlation of galanin with glucose in type diabetes [J].Diabetes Care，2005， 28:759-760.