时间：2022-04-23 07:33:34
摘 要 多奈哌齐是第2代可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。与第1代治疗阿尔茨海默病的药物他克林相比，多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，改善轻至中度阿尔茨海默病病人的认识能力和临床综合功能，不良反应少。
关键词 多奈哌齐 阿尔采末病 胆碱酯酶抑制剂
多奈哌齐(donepezil)是用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第2个药物。现有的治疗方法不能治愈及预防AD的发生，虽然很多药物包括抗精神病药；抗抑郁药等曾用于治疗AD[1~3]，但最有长途的药物是胆碱酯酶抑制剂。多奈哌齐临床疗效与治疗AD的第1个药物他克林(tacrine)相似，但它具有剂量小、毒性低和价格方面的优点，因此多奈哌齐是治疗轻度至中度AD的有效药物。AD是引起老年人原发性痴呆的最常见脑部疾病，AD的发生率随着年龄的增长成指数性增加[4]。
化学结构和性质
多奈哌齐的化学式为(±)Z，3-双基-5，6-双甲氧基-2-1[1-(苯甲基)-4哌啶基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，分子量415.96，多奈哌齐是白色粉状晶体；易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和n-乙烷。
药理学
多奈哌齐对中枢神经元乙酰胆碱酯酶(AChE)有特异性，通过可逆性抑制AChE引起的乙酰胆碱(AChE)水解而增加AChE的浓度，因而增加了胆碱作用，发挥其治疗效果。AChE是神经网中的重要递质，此网记忆产生和信息处理的主要区域――海马区、脑皮质和杏仁体与基底前脑区相联系，但是没有证据表明多奈哌齐能改变AD的自然病程。
药物动力学
多奈哌齐吸收良好，口服给药的相对生物利用度是100%[5]。多奈哌齐约96%与人血浆蛋白结合，主要与清蛋白结合(约75%)，经尿排泄并代谢成4个主要代谢产物，已知2种有活性。多奈哌剂由CYP-450同工酶的CYP2D6和CY3Y4代谢并与葡萄糖扩醛酸结合。用14C标记的多哌齐做健康志愿者试验，显示母体化合物和它的一种化谢物可在体内停留10天以上。食物不影响吸收速率、程度，给药时间(早晨和晚上)不受影响。多奈哌齐的消除时间约70小时，平均表现血液清除率(C1/F)为0.13L/(小时・kg)，多次给药后，血浆的蓄积达4～7倍，15天达稳态，稳态分布容积为12L/kg。
临床应用
用3种随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评价多奈哌齐治疗AD的疗效。①病情变化与送护的临床面询印象量表(CIBIC Phus)评价多奈哌齐的综合临床效果：包括日常生活的一般方面、认知能力、行为和活动能力4个方面。CIBICPhus有7个明确等级，1分表示“明显改善”，4分表示“无变化”，7分表示“明显变化”。②精神状态简易速成度表(MMSE)和Boxes衡量法的临床痴呆评分总机表(CDR-SB)。MMSE是对认知表现(如定位、记忆、注意力、语言和习惯)选择的临床测定评价，一般MMSE≥10分和≤26分；CDR-SB根据6个CDR方面评分总和而将病人划分不同的痴呆程度：临床痴呆等级1或2。③阿尔茨海默病评定病量表的认知次级量表(ACAS-Cog)，是一个在AD病人纵向群组中得到广泛证实的多项目工具，用来评价AD病人的认知能力。ADAS-Cog的分值范围从0～70分，分值越高，认知能力受损越严重。正常老年人的分值为0～1分。多奈哌齐提高了AD病人认知能力和综合功能，是治疗轻度至中度AD的有效药物，耐受性好。有文献报道，多奈哌齐用于治疗脑外伤的记忆障碍有一定疗效[6]。
剂量与用法
起始推荐剂量是每晚临睡前5mg，根据病人服药后的反应和耐受情况，4～6周后剂量增加到10mg，9天[7]，药物吸收不受食物影响。
不良反应
临床试验中最常见的不良反应主要与胆碱能作用有关，包括恶心、呕吐、腹泻、胃肠不适、失眠和头晕等[7]大多在起始剂量和调整剂量中出现，一般都是暂时和轻微的。多奈哌齐无任何肝脏毒性反应，不需要监测肝功能[7]。
药物相互作用：酮康唑和奎尼丁、华法林和地高辛不减少多奈哌齐的清除；但从清除途径来看，有潜在的药和相互作用。酮康唑和奎尼丁在体外抑制了多奈哌齐的代谢[7]。此外，多奈哌齐与担胆碱药有干扰作用，与其他胆碱酯酶抑制剂(如氯琥珀胆碱)有协同作用。
结 论
多奈哌齐是一种很有潜力的专属性的AChE抑制剂，是AD病人的有效治疗药物。更重要的是，使用多奈哌齐没有吖啶类胆碱酯酶抑制剂的肝脏毒性反应。多奈哌齐是他克林的一种安全替代药，服用方便，不良反应少。
参考文献
1 刘福根，高之旭，等.茴拉西坦治疗阿尔茨海默病的双盲对照观察.新药与临床，1996，15：130.
2 李淑兰，杜尊铭.对复方吡拉西坦与安慰剂治疗阿尔茨海默病.新药与临床，1996，15：225-228.
3 徐一峰，高之旭，张明廉.爱维片剂治疗阿尔茨海默病的多中心双盲研究.中国新药与临床杂志，1998，17，67-69.
4 Hasegawa K.How to cope wi th A1zheimer's disease.Neurobiol Aging，1998，19：107-108.
5 Bryson HM，Bentield P.Donezil.Drugs Aigng，1997，10：234-239.
6 Taverni jp，Seliger G，Lichtman SW.Donepezil medicated memory improvement in traumatic brain injury during post acute tehabil- itation.Bain Inj，1998，12：77-80.
7 Shintani EY，v chida KM.Donepezil：an anticholinesterase in-hibitor for Alzheimer's disease.Amj Health Syst Pharm，1997，54：2805-2810.