去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究

摘要：去整合素-金属蛋白酶17是细胞外基质（ECM）降解过程中重要的酶类，参与多种病理过程，尤其是肿瘤的侵袭和迁移性方面。近年来，成为肿瘤治疗的新靶点。本文主要从ADAM17的结构特点和功能，活性调节以及金属蛋白酶抑制剂的应用前景等方面了解ADAM17与肿瘤侵袭和迁移的关系。

关键词：ADAM17；肿瘤；侵袭；转移

肿瘤的转移特性是恶性肿瘤的基本生物学特性，癌症发展的最重要转折点就是转移的形成。由于转移是 "隐秘"过程，在体内发生，很难观察。ADAM-17是近年来关于 "细胞外基质的黏附和降解"方面的热点研究基因。本文将就此进行综述和展望。

1 ADAM17的简介

ADAM 17于1997年被发现，最初被认为是TNF-a释放酶而被发现，所以又被称为肿瘤坏死因子转换酶（TACE)[1]。ADAM 17基因位于人的第2号染色体（2p25）.ADAM 17蛋白从N基端到C基端，依次为信号区域(1-17aa),前调控区域(18-214aa)、金属蛋白酶区域(215-473aa)、去整合素区域(474-572aa)、富半胱氨酸区域(603-671aa)、跨膜区域0672-694aa)、上皮因子区域和胞内区的细胞表面糖蛋白区域(695-894aa)[2]。其主要功能是：通过切割位于细胞膜生理部位的蛋白或肽的外域，使它们溶于水，成为生物活性因子 调节膜内蛋白水解,ADAM-17还可通过切割Notch受体和EGFR的配体，调节膜内蛋白，例如早衰蛋白、HB-EGF和神经调节素，从而调节膜内蛋白水解调节受体间信号传导: EGF, HB-EGF, AR和TGF- a等配体在受体间信号传导起着非常重要的作用，在不同的病理生理过程中也都受到ADAM 17的调节[3]，ADAM 17在调节受体间信号传导方面发挥作用。

2 ADAM17在肿瘤中的表达

近年来，许多研究都已表明ADAM17在人类多种肿瘤呈阳性高表达，并促进肿瘤的侵袭转移过程。刘宏武等[4]，通过采用 Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ和ＩＨＣ方法检测５０例食管鳞癌及对应的正常食管黏膜中ＡＤＡＭ１７蛋白的表达。提示ＡＤＡＭ１７可能与食管癌癌细胞的失控性增殖有关，并参与食管癌细胞的侵袭转移及远处传播机制。ＡＤＡＭ１７蛋白的高表达有可能成为判断食管鳞癌转移及预后的标志物。同时,ADAM17在正常肝细胞中呈现低或者阴性表达，而在肝癌细胞HepG2中呈现高表达，提示该基因在肝癌进展中发挥了重要的作用。有研究表明,ADAM 17可以脱落双调蛋白 TGF-a等多种 EGFR的配体并活化 EGFR,从而提高肺癌和乳腺癌细胞的增殖和细胞运动能力。张艳等[5]也认为ADAM17 可能参与胶质瘤的发生和发展的过程，ADAM17在胶质瘤中的表达同其病理学分级有密切关系，即ADAM17的表达与胶质瘤的恶性程度呈正相关，分化好的胶质瘤中 ADAM17表达阳性率低，而分化差的胶质瘤中阳性率高。

3 ADAM17与肿瘤侵袭转移的关系

茅翔，等[6]发现ADAM 17的表达可能与孤立性大肝癌（HCC）恶性程度密切相关，ADAM 17可能通过脱落细胞因子和提高肿瘤细胞运动能力从而促进HCC细胞的侵袭和转移。研究发现[7－9]在前列腺癌、胃癌、结肠癌、头颈部癌及脑胶质瘤等中均存在着ADAM-17表达的明显上调,并与肿瘤侵袭相关。Klein等[10]发现ADAM 17在转移到骨髓中的单个癌细胞中高表达，章建国等研究发现，ADAM-17在涎腺腺样囊性癌（SACC）中发挥着促进癌组织生长并介导SACC 侵袭和转移的作用，导致SACC远期复发和远处转移。

4靶向治疗药物与基质金属蛋白酶抑制剂

由于很多锌离子依赖性金属蛋白酶(ADAMs,MMPs和ADAMTSs)有很高的关联性并且它们的活性区存在相似性,作用于ADAMS的药物同时可以作用于其它ADAMS和MMPs家族成员。近年来,热门的RNAi技术有着无可比拟的优势。M erchant等[11]发现WAY-022可抑制HCA-7的DNA复制和生长，与mAb或(和)TKI联合使用效果更加，认为EG FR的关键部位包括细胞表面配体切割、配体和受体结合以及RTKs激活，针对不同靶点包括ADAM17的联合治疗提高了疗效，同时剂量的减少可减轻副作用。抑制ADAM17潜在的抗肿瘤的抑制剂有待解决的是特异性的问题。已经证实 ErbB途径通过多种途径作为抗癌药物的靶点, 而 ErbB配体的活化, 即胞外功能区的脱落, 现已成为 ErbB 途径新药研制的靶点, 因此, 针对ADAM的靶向策略将成为抗 ErbB途径的重要补充。

5前景与展望

目前，EGFR、VEGF 等靶向治疗药物已取得满意的临床疗效;由于该家族成员众多, 结构复杂, 不同成员在不同肿瘤的表达中存在差异,因此，还处于起步阶段的ADAM17抑制剂,需进一步明确其促肿瘤作用[12],特别是对信号转导途径的研究, 从而有望使 ADAM 17成为临床中新的观察和治疗指标。

参考文献:

[1]Van Schaeybroeck S, Kyula JN,Fenton A, et al.Oncogenic Kras promotes chemotherapy-induced growthfactor shedding via ADAM17[J]. Cancer Res,2011，71(3):1071一1080.

[2]Monika G.ADAM-17: The enzyme that does it all. [J].Crit Rev Biochem MolBiol, 2010,45(2):146-169.

[3]Blanchot-Jossic, F Jarry A, Masson D,et al.Up-regulated expression of ADAM17 in humancoloncarcinoma:co-expression withEGFRin neoplasticand endothelial cells[J].J Pathol, 2005,207(2):156-163.

[4]刘宏武，朱燕.ＡＤＡＭ１７蛋白在食管鳞癌组织中表达及其临床病理意义[J]．江苏医药，2012，38(10):1180-1182.

[5]张艳.ADAM17 在脑胶质瘤中表达的研究[Ｊ]．肿瘤学杂志，2013，19（4）：307-308.

[6]茅翔，杨连粤，黄耿文，等．ＡＤＡＭ１７ｍＲＮＡ 在孤立性大肝癌中的表达及其意义[Ｊ]．中华肝胆外科杂志，２００５，１１（８）：５４４－５４６．

[7]Yoshimura T，Tomita T，Dixon M F，et al． ADAMs (a disintegrin and metallop roteinase) messenger RNA expression in helicobacterpylori-infected，normal，and neoplastic gastric mucosa[J]． J Infect Dis，2002，185(3):332－340．

[8]Takamune Y，lkebe T，Nagano O，et al． Involvement of NF2-kap-paB2 mediated maturation of ADAM217 in the invasion of oral squamouscell carcinoma[J]． Biochem Biophys Res Commun，2008，365(2):393．

[9]Fridman J S，Caulder E． Selective inhibition of ADAM metallopro-teases as a novel approach formodulating ErbB pathways in cancer[J]． Clin Cancer Res，2007，13(6):1892．

[10]Klein CA,Seidl S,Petat-butter K,et bined transcrip-tome and genome analysis of single micrometastatic czlls[J].Nat Biotechnol, 2002, 20:387-392.

[11]章建国，张弘，李峰,等.涎腺腺样囊性癌中 ADAM-17 的表达及临床意义[J]．临床与实验病理学杂志，2012，28(5):514 －517.

[12]Merchant NB, Voskresensky I, Rogers CM, et al. TACE/ADAM-17: a component of the epidermal growth factor receptor axis and a promising therapeutic target in colorectal cancer [J]. J Clin Cancer Res, 2008, 14(4): 1182-1191.