Sm对阿司匹林的镇痛性能影响

《稀土杂志》2016年第一期

摘要:

研究了Sm(III)与阿司匹林在非水介质中形成稀土配合物Sm(al)3(H2O)3。采用元素分析、紫外分光光度法和红外分光光度法进行表征。通过小鼠热板反应实验、小鼠醋酸扭体实验比较了配合物、阿司匹林以及罂粟碱的镇痛作用效果。通过实验证明，该配合物对外周和中枢区具有较好的镇痛作用，其镇痛效果优于阿司匹林，与罂粟碱的镇痛效果相近。

关键词:

阿司匹林;乙酰水杨酸;配合物;镇痛作用

稀土由于其独特的性质在钢铁、有色金属、机械制造、石油化工、农林牧业得到广泛的应用［1］。在药物化学中，大多数研究者关注有机化合物药物较多而忽视了金属配合物药物。事实上，应用于医药中的一些有机化合物药物是不具备纯粹的药效模式，而是需要微量的金属离子直接或者间接活化或者进行生物传递［2］。因此，近年来对于稀土配合物的研究备受关注［3～7］。刘起丽等人报道了水杨酸类稀土配合物对不同植物病原菌的抑制作用［1］。霍丽娜等人合成了新型铈苦味酸配合物，并研究了其通过静电作用与三种白蛋白结合［3］。Liu等报道了稀土元素镧与桑色素形成的配合物LaMO，利用光谱法研究了LaMO通过氢键和范德华力有效键合人血清蛋白(HSA)，配位形成LaMO-H［5］。Song等人研究了稀土金属与全反式维甲酸和精氨酸形成的配合物与DNA的作用，为设计制备低毒性的稀土抗癌药物提供可行性实验依据［6］。Mawani等人最近报道了Eu、Gd、Lu配位形成的配合物在抗骨质疏松方面的优异性能［7］。因此研究稀土在药物中的潜在特定性质具有特殊意义。阿司匹林(pirin)主要成分为乙酰水杨酸，具有抗菌、抗炎镇痛作用，在解热镇痛、抗风湿及心血管疾病的治疗中发挥着重要的作用。早期研究发现服用阿司匹林后造成严重的胃肠道和心血管等不良反应限制了它们进一步的应用［8］。口服阿司匹林后，其碎粒可在胃内停留数小时，有可能破坏胃粘膜屏障［9］。长期服用阿司匹林会产生胃肠道不适、胃痛、恶心、呕吐等反应。已有研究发现，含有稀土元素的药物在治疗烧伤、抑菌消炎、抗凝血及抗动脉硬化等方面具有特殊疗效［10～13］。据报道，乙酰水杨酸可与金属形成性质稳定的配合物［14～17］。其中Kevin等人合成了三种金属离子(Cu、Zn、Co)和阿司匹林的金属配合物［14］。除此之外，在一些药理研究中过渡金属与药物配体形成的配合物其药物活性比原有的药物配体高，这将有助于降低一些药物剂量时不影响药物效用，也可降低药物的毒副作用。稀土元素还具有保护胃粘膜作用［18］。基于此，本文尝试将阿司匹林与Sm(III)配位形成稀土阿司匹林配合物，研究该配合物的潜在药理活性。实验发现该配合物能够在增强镇痛作用的同时降低配体的副作用，并将其镇痛作用与止痛药物罂粟碱作以对比，配合物镇痛效果良好。

1实验部分

1．1试剂与仪器SPF级昆明种小白鼠(体质量20g±2g)，雌雄兼用，购于甘肃中医学院实验动物中心。乙酰水杨酸(99．0%，Sigma);Sm2O3(上海稀有金属研究所);盐酸罂粟碱注射液(福州海王福药制药有限公司);阿司匹林片(东盛科技启东盖天力制药股份有限公司);冰醋酸、无水乙醇均为分析纯，二次蒸馏水。紫外分光光度计(UV－2550，岛津);PE－Spectrumone傅立叶红外光谱仪;PE－TG/DTA热重/差热分析仪;elementarVarioEL元素分析仪;GJ－8402型热板测痛仪(浙江海宁白石电学医药仪器厂);辐射热测痛仪(甘肃中医学院实验动物中心自制)。

1．2合成Sm(al)3(H2O)3准确称取乙酰水杨酸0．540g于烧杯中，加入乙醇使其完全溶解。准确称取0．174gSm2O3至烧杯，滴加1mol•L－1盐酸使固体粉末完全溶解后加热，烘干制得SmCl3•nH2O，加入乙醇使其完全溶解。两液混合后调节pH为7．5，水浴恒温80℃充分搅拌至生成沉淀。分别用乙醇、二次水依次洗涤各三次，离心弃上清液后，真空干燥24h，得到产物为淡黄色粉末，置于恒温真空干燥箱中待用。

1．3小鼠热板反应实验调节热板测痛仪温度在55℃±0．5℃，将小鼠放入热板测痛仪罩内，记录从放入热板测痛仪罩至出现舔后足所需时间，作为该小鼠的痛阈值，30s内不出现舔足者以及5s内出现舔足者或跳跃者均弃之不用。取预选合格的小鼠30只，雌雄各半，分为配合物、罂粟碱、阿司匹林三组，重新测痛阈一次，将两次痛阈的平均值作为该鼠给药前的痛阈值。各组分别给予肌肉注射相同剂量(0．3g•mL－1)的药物，30min后测定小鼠痛阈值。若小鼠在热板上60s仍无痛觉反应，应即取出按60s计记，然后计算痛阈提高率。痛阈提高率=［(用药后痛阈均值－用药前痛阈均值)/用药前痛阈均值］×100%。

1．4小鼠醋酸扭体实验取小鼠40只，雌雄各半，分为配合物、罂粟碱、阿司匹林、对照组。除对照组给予生理盐水外，其余各组分别给予肌肉注射相同剂量的药物，30min后分别给每只小鼠鼠腹腔注射0．2mL醋酸液(0．6%，体积分数)，观察注射后15min内出现扭体反应次数。扭体次数抑制率=［(空白对照组扭体次数－用药组扭体次数)/空白对照组扭体次数］×100%。

2结果与讨论

2．1表征实验制备的配合物为淡黄色固体，易溶于DMSO和DMF中，微溶于乙腈、丙酮。以二甲酚橙作指示剂，采用EDTA螯合滴定法测定配合物中Sm3+的含量。C、H、N含量用elementarVarioEL元素分析仪测定，该配合物含C41．2%，H4．8%，O39．1%，Sm19．1%。图1a是配体和配合物的乙醇溶液在200nm～400nm范围的紫外吸收光谱。乙酰水杨酸在223nm处的吸收峰和296nm处的吸收峰在与Sm(III)配位后分别红移至237nm和322nm处。其中322nm处最大红移了26nm，可知形成了配合物。通过等摩尔系列法实验测得Sm(Ⅲ)与乙酰水杨酸形成1∶3的配合物。由此可知该配合物组成为Sm(al)3(H2O)3。采用KBr压片法测定了配体及配合物在4000cm－1～400cm－1范围内的红外光谱(图1b)。由红外光谱图可知，乙酰水杨酸在形成配合物以后，氢键缔合羧基，羟基的吸收峰(2500cm－1～3300cm－1)消失，配体中的vsCOO－由1416cm－1移至1391cm－1。C=O伸缩振动由1603cm－1向高波数移动19cm－1，位于1622cm－1处。配合物在3250cm－1～3390cm－1附近有羟基伸缩振动吸收vO－H。

2．2小鼠镇痛实验通过小鼠热板实验，将制备的Sm(al)3(H2O)3、罂粟碱、阿司匹林各组给药后与给药前比较，痛阈均有所提高，其中Sm(al)3(H2O)3的痛阈提高率略低于罂粟碱的痛阈提高率，但远高于阿司匹林的痛阈提高率，达到54．5%。由此可知，合成制备的Sm(al)3(H2O)3的镇痛效果较好(见表1)。在小鼠醋酸扭体实验中发现，与对照组相比，Sm(al)3(H2O)3、罂粟碱、阿司匹林的扭体潜伏期均比对照组扭体潜伏期长，扭体次数均减少，对小鼠扭体有抑制作用。其中Sm(al)3(H2O)3的痛阈提高效果较好，可达到54．0%，与罂粟碱的痛阈提高率相近，同时又高出阿司匹林近7%。由此可见配合物的镇痛作用与罂粟碱镇痛效果相近，但比阿司匹林效果强(见表2)。

2．3镇痛机理阿司匹林作为一种非甾体类中枢神经系统抑制药，通过抑制下丘脑前列腺素的合成和释放来发挥外周镇痛作用。阿司匹林分子中具有两个活性位点羧基和乙酰基，与金属Sm(III)键合配位，一个Sm(III)可与三个阿司匹林分子中的羧基氧原子、乙酰基氧原子键合形成Sm(al)3(H2O)3。研究发现Sm(al)3(H2O)3针对外周和中枢区具有很好的镇痛效果。Sm(al)3(H2O)3不仅保留了配体阿司匹林的镇痛机制，具有协同镇痛作用，而且络合中心的Sm(III)与细胞磷脂有较强的亲和力［19］，与溶酶体膜结合后稳定了细胞膜及溶酶体膜，抑制溶酶体释放前列腺素PG、激肽类致痛因子，从而达到镇痛的目的。

3结论

合成了阿司匹林与Sm(III)的配合物，研究发现Sm(al)3(H2O)3具有外周和中枢镇痛作用，镇痛效果优于阿司匹林，该稀土配合物在增强阿司匹林镇痛效果同时有望降低阿司匹林副作用。同时对比了配合物与罂粟碱镇痛效果，两者镇痛效果几乎接近。这也为探寻既可以达到罂粟碱镇痛效果还能弥补罂粟碱易成瘾性的不足的新镇痛药物提供研究依据。

作者：霍淑慧 袁莉 单位：生态环境相关高分子材料教育部重点实验室 甘肃省高分子材料重点实验室 西北师范大学 化学化工学院