二芳基甲基哌嗪化合物药理活性研究进展

[摘要] 具有二芳基甲基哌嗪的化合物具有广泛的药理活性，包括抗组胺、抗肿瘤、抗高血压、抗偏头痛等，通过整理文献，本文对近年来发表的二芳基甲基哌嗪化合物的药理活性研究文献进行整理和分析，为深入开展以含有二芳基甲基哌嗪结构为创新新药研究提供信息。

[关键词] 二芳基甲基哌嗪；药物；药理活性

[中图分类号] R962 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（b）-0032-04

Pharmacological activities and development of Diarylmethyl Piperazine derivatives

JIANG Junrong XU Feng KE Zhonglu

R&D Centre of Biochemistry Pharmacy， Taizhou Vocational & Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstract] The structural fragment of Diarylmethyl Piperazine derivatives have multiple pharmacological activities， including antihistaminie， antitumor， antihypersive， antimigraine and so on. This article summarizes and analyzes the study literatures on the pharmacological activity of diarylmethyl piperazine derivatives published in recent years so as to provide information for studies on new drugs of diarylmethyl piperazine derivatives on the basis of the pharmacological activity.

[Key words] Diarylmethyl piperazine derivatives； Drug； Pharmacological activities

哌嗪是许多重要药物的结构片断，在哌嗪的1、4位引入不同的取代基可产生多种不同的药理活性，二芳基甲基哌嗪就是在哌嗪的1位引入二芳基甲基，在4位引入其他取代基的。综合几年来的药物发现，具有二芳基甲基哌嗪结构的药物主要集中在抗组胺、抗肿瘤、抗高血压、抗偏头痛等方面[1]。本文将针对该类化合物的药理作用、结构特点、代表性药物做简要介绍。

1 抗炎及抗过敏药

抗炎及抗过敏药物是临床中广泛使用的品种，主要用于人体免疫系统变应性疾病的脱敏治疗。近年来，随着过敏性疾病发病率的不断上升，抗炎及抗过敏药物的用药量也呈增长趋势。在众多的抗炎及抗过敏药物中，其中相当一部分药物都具有二芳基甲基哌嗪结构[2-3]。见图1。

西替利嗪（Cetirizine）是美国辉瑞、比利时联合化工集团UCB公司开发的第二代抗组胺药物[4-5]。西替利嗪具有长效选择性抗H1受体的作用，且无镇静作用，一上市就取得了不错的销售业绩。在2003年全球市场突破20亿美元，是欧洲市场销售最多的抗过敏药物。2002年在国内大城市抗组胺药品中占42.1%的市场份额。2001年UCB公司在德国率先推出了左旋西替利嗪（Levocetirizine），在相关的研究实验中发现，左旋西替利嗪具有无镇静、嗜睡等副作用，其抗组胺活性又与西替利嗪相当，临床上比西替利嗪具有更高的药效、更好的安全性。安其敏（Buclizine）能降低机体对组胺的反应，并对迷走神经及前庭神经有抑制作用，作用强而持久，另具有一定的安定和镇吐作用[6]。敏克静（Meclizine）有制止变态反应性及晕动病所致呕吐。其作用远较苯海拉明持久，可维持12～24 h[7]。

乙氟利嗪（Efletirizine）是由比利时UCB SA公司研制开发的三代选择性组胺H1 受体拮抗剂，现已完成Ⅲ期临床研究。无明显抗5-羟色胺和抗胆碱作用，中枢抑制作用较小，没有发现心脏不良反应，可以更好地控制过敏性鼻炎的症状，同时还对荨麻疹、过敏性皮炎以及瘙痒症有较好的疗效，目前上市前景良好[8]。其他具有二芳基甲基哌嗪类结构的抗炎及抗过敏药物还有：氯环利嗪（Chlorcyclizine）[9]，用于枯草热、荨麻疹、支气管哮喘和镇吐；奥沙米特（Oxatomide）[10-11]，能选择性阻滞H1受体，常用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、结膜炎、荨麻疹等；苯甲嗪（Cyclizine），常用于妊娠、术后、药物呕吐和晕动症引起的恶心、呕吐；他戈利嗪（Tagorizine），既是H1受体抑制剂，也是5-脂氧合酶的抑制剂，曾进行过Ⅲ期临床研究，但现已因不明原因退出；去氯羟嗪（Decloxizine），用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、荨麻疹等；羟嗪（Hydroxyzine）[12]用于轻度的焦虑、紧张、情绪激动状态以及绝经期的焦虑和不安等精神和神经症状；氯苯桂嗪（Chlocinizine）用于各种过敏性疾病；依托羟嗪（Etodroxizine），具有镇静、催眠和抗惊厥作用；氟曲尼嗪（Flotrenizine）[13]具有抗过敏性及止吐作用。

2 降血压药

早在20世纪70年代，桂利嗪（Cinnarizine）和氟桂利嗪（Flunarizine）作为二苯基甲基哌嗪类钙拮抗剂上市销售。这些药物能直接作用于血管平滑肌，扩张血管。经过40余年的发展，市场上陆续推出了具有降压作用的二芳基甲基哌嗪类药物。桂利嗪主要用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血、蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及末梢循环不良引起的疾病等。氟桂利嗪主要用于治疗缺血性脑血管病、记忆力减退、眩晕、耳鸣、外周血管病、血管性偏头痛等[14-15]。双苯氟嗪（Dipfluzine）能选择性扩张脑血管，作用强于氟桂利嗪、桂利嗪，具有抗血栓p缺血性脑损伤，改善缺血性脑水肿和改善记忆障碍等作用[16]。苯拉利嗪（Belarizine）作用类似于桂利嗪。布替利嗪（Buterizine）是血管扩张药[17]。

为了得到能长效降压的钙抗拮剂，1995年Shinuama H等[18-20]在结构改造中根据拼合原理将二氢吡啶类化合物和二苯基哌嗪类化合物连接在一起，成功地合成了马尼地平（Manidipine，AE0047，Watanidipine），马尼地平是日本武田药品工业株式会社开发的第3代二氢吡啶类钙通道拮抗药，具有扩张血管的作用，主要用于中度原发性高血压。目前该药正在进行Ⅲ期临床研究，其特点是长效、高效，同时由于二苯基甲基哌嗪类化合物具有扩张血管的作用，可使患者减少脑积水和中风的发生，改善长期高血压引起的脑血管损坏，目前上市前景良好。见图2。

3 抗癌药

2001年葛泽梅等[21]曾对1-[双（4-氟苯基）甲基]-4-取代哌嗪类化合物的抗肿瘤活性进行研究，发现4位引入取代苄基能显示较强的活性，如对氟苄基（葛Ⅱe）或2-硝基-5-甲氧基苄基（葛Ⅱh）对卵巢癌细胞有很好的抑止作用。多药耐药性（MDR）是被认为导致肿瘤化疗失败的主要原因，研究发现PAK-104P具有逆转耐药的作用，发现它能直接与多药耐药相关蛋白（MRP）相结合并抑制MRP的转运动能[22-23]，从而完全逆转MRP介导的长春新碱（VCR）耐药，具有较强的生理活性。见图3。

4 治疗偏头痛药

偏头痛是一种常见的反复发作的搏动性头疼，一般表现为偏于一侧头疼并伴有恶心、呕吐、畏光、畏声和心理紊乱等症状。1999年上市的二芳基甲基哌嗪类药物洛美利嗪（Lomerizine）[24-26]，是一种专门用于治疗偏头痛的高选择性钙通道阻滞剂，能选择性的脑血管舒张作用，具有疗效更好、副作用轻的特点。目前，还发现二芳基甲基哌嗪类化合物DPI-3290具有较强的活性，它在发挥强效镇痛作用的同时，可以明显地减少呼吸抑制现象[27]。该药物目前正处于临床Ⅱ期研究阶段。见图4。

图4 二芳基甲基哌嗪类化合物在治疗偏头痛方面的应用

5 其他药物

1978年由Servier开发上市的阿米三嗪（Almitrine）是用于治疗呼吸系统疾病的药物[28-29]。阿米三嗪通过加强气体交换、增加动脉血氧分压和饱和度，从而增加对脑组织的供氧量，改善和增进脑功能。主要用于亚急性和慢性脑血管功能障碍症、脑缺血后遗症，老年精神行为障碍及慢性阻塞性肺部疾患等。BW373U86曾作为镇痛剂（阿片受体激动剂）在大鼠试验中发现具有保护心肌等作用[30-32]。对于类似结构的DPI-289、API-121也是基于阿片受体理论却在抗抑郁方面发挥作用[33-37]。见图5。

图5 二芳基甲基哌嗪类化合物在其他药物活性方面的应用

6 结语

二芳基甲基哌嗪结构的化合物具有广泛的生理活性，可以预计围绕二芳基的取代基引入、哌嗪环的变化或者哌嗪4位取代基的变化将会产生更多具有药理活性的化合物，同时利用拼合原理将具有一定药理活性的其他化学结构和二芳基甲基哌嗪连接在一起，筛选出具有临床应用前景的二芳基甲基哌嗪类药物是未来的一个发展方向。

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（收稿日期：2015-10-21 本文编辑：赵鲁枫）